17.4:

17.4: Moléculas reguladoras positivas

Positive Regulator Molecules

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Molecular Biology

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Positive Regulator Molecules

17.3: The Cell Cycle Control System

17.5: Inhibition of Cdk Activity

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02:39 min

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April 07, 2021

Overview

Mitotic cell division results in daughter cells that exactly resemble the parent cell. However, errors in the DNA replication or distribution of genetic material may lead to genetic mutations that may be passed down to every new cell formed from the resulting abnormal cell. Propagation of such mutant cells is restricted through checkpoint mechanisms present at different stages of the cell cycle. These checkpoints involve regulator molecules that either promote or demote cell cycle events.

Proteins, such as cyclin and cyclin-dependent kinases, are positive regulator molecules responsible for the cell cycle’s progression through various checkpoints. The cyclins were initially named such because their synthesis and degradation assume a cyclical pattern. There are at least four functional cyclins whose concentration fluctuates predictably across the cell cycle. When a cell gets promoted to the next stage, the cyclins of the previous phase get degraded. It is the changes in the cyclin concentration that trigger various cell cycle events.

Cyclins form an active complex with protein kinases that can phosphorylate specific target proteins during the cell cycle. Because these kinases need cyclin for activation, they are called cyclin-dependent kinases or CDKs. In the absence of cyclin, the CDKs are inactive, and in the absence of a fully activated cyclin/CDK complex, the cell fails to pass through the checkpoints.

The positive regulator molecules are expressed by genes that belong to a group called proto-oncogenes. When mutated, these become oncogenes that cause the cell to become cancerous. For instance, a mutation that causes the CDKs to become active even in the absence of cyclin can cause the mutant cell to pass uninterrupted through the checkpoints leading to uncontrolled growth and proliferation.

Transcript

Las moléculas reguladoras positivas promueven la transición a través de varias etapas del ciclo celular a través de la interacción de dos grupos de proteínas: ciclinas y quinasas dependientes de ciclinas o Cdks.

Las células de mamíferos contienen alrededor de nueve Cdks, cuatro de las cuales, Cdk1, Cdk6, Cdk4 y Cdk2, participan en el ciclo celular.

La actividad y la especificidad de cualquier Cdk dada depende de la unión de las ciclinas. Las ciclinas se agrupan como ciclinas de fase G1, G1/S, S o M, y su expresión es específica de la etapa que desencadenan

Por ejemplo, en la fase G1, la ciclina D se une a Cdk4 y Cdk6, promoviendo la célula a la fase G1 tardía.

A continuación, la ciclina E se acumula y forma un complejo con Cdk2. El complejo ciclina E-Cdk2, junto con la ciclina D-Cdk4/6, desencadena la transición de G1 a S, que compromete irreversiblemente a las células en el ciclo.

Al comienzo de la fase S, la ciclina-E permanece elevada y unida a Cdk2. Además, el nivel de ciclina-A aumenta y se combina con Cdk2. Ambos complejos son directamente responsables de la replicación del ADN.

Aunque los niveles de ciclina E disminuyen, los niveles de ciclina-A son altos en las fases S y G2. En la transición G2-M, los niveles de ciclina A disminuyen y los niveles de ciclina B aumentan.

La ciclina B se combina con Cdk1, desencadenando el inicio de la mitosis. Los niveles de ciclinas mitóticas caen a mitad de la mitosis, inactivando así la Cdk.

El Cdk inactivo tiene un bucle de proteína que bloquea el acceso de la proteína sustrato al sitio activo. Es solo cuando una ciclina específica se une al Cdk, que el bucle se aleja del sitio activo, activando así parcialmente el Cdk.

La activación completa del complejo Cdk-ciclina depende de otra enzima llamada quinasa activadora de Cdk o CAK.

El CAK fosforila un aminoácido cerca del sitio activo causando un cambio conformacional en Cdk, lo que permite que el complejo Cdk-ciclina fosforile sus proteínas objetivo e induzca eventos específicos de la etapa del ciclo celular.

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