17.5:

17.5: Inhibición de la actividad de los CDK

Inhibition of Cdk Activity

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Molecular Biology

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JoVE Core Molecular Biology

Inhibition of Cdk Activity

17.4: Positive Regulator Molecules

17.6: S-Cdk Initiates DNA Replication

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02:34 min

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April 07, 2021

Overview

The orderly progression of the cell cycle depends on the activation of CDK protein by binding to its cyclin partner. However, the cell cycle must be restricted when the cell undergoes abnormal changes. Most cancers correlate to the deregulated cell cycle, and since CDKs are a central component of the cell cycle, the CDK inhibitors are extensively studied to develop anticancer agents. For instance, cyclin D associates with several CDKs, such as CDK 4/6, to form an active complex. The cyclin D-CDK4/6 complex then phosphorylates and inactivates the tumor suppressor retinoblastoma protein (Rb) to promote the G1-to-S phase transition of the cell cycle. In normal cells, Rb protein is reactivated through the regulation of CDK activity, thus, preventing abnormal cell cycle transitions.

There are at least three known mechanisms by which CDK activity is regulated- cyclin degradation, inhibitory phosphorylation, or binding of inhibitory proteins. Mutations that prevent these mechanisms lead to CDK-mediated tumorigenesis.

Because CDK 4/6 plays a substantial role in tumor formation, several CDK inhibitors have been developed for clinical use. The most recent ones are selective for CDK4 and CDK6. There are at least three clinically approved CDK 4/6 inhibitors: abemaciclib, ribociclib, and palbociclib. These inhibitors bind to the ATP pocket of CDK 4 and 6, inactivating the Cyclin D-CDK4/6 complexes, leading to Rb protein activation and subsequent cell cycle arrest. In some cases, the inhibitor-mediated cell cycle arrest causes an increase in apoptosis in tumor cells.

Inhibition of the cell cycle and subsequent programmed cell death are the most common mechanisms of CDK4/6 inhibitors. However, a recent study in mouse models of breast cancer showed that CDK4/6 inhibition could also lead to severe immunogenic effects. During the study, the CDK inhibitor seemed to enhance tumor cells' antigen-presenting ability, thereby allowing cytotoxic T cells to recognize and destroy the tumor cells.

Transcript

Durante las transiciones del ciclo celular, la actividad de Cdk está regulada por múltiples proteínas, lo que garantiza un crecimiento celular controlado, la replicación completa del ADN y la distribución mitótica de los cromosomas a las células hijas.

En ausencia de proteínas reguladoras, una célula anormal no se controla, lo que provoca afecciones como el cáncer.

En una célula normal, la actividad de Cdk está regulada a través de múltiples mecanismos, incluida la degradación de ciclinas, la fosforilación inhibitoria y los cambios conformacionales inhibitorios inducidos por la unión de inhibidores de Cdk.

Se sabe que los niveles de ciclina fluctúan durante el ciclo celular. Las Cdks solo están activas cuando se unen a la ciclina, por lo tanto, la degradación de la ciclina deja a las Cdks inactivas e incapaces de promover la transición a la siguiente etapa del ciclo celular.

En otro mecanismo, una quinasa llamada Wee1, fosforila el sitio activo de Cdk, lo que inhibe la actividad del complejo ciclina-Cdk.

Además, los inhibidores de Cdk o CKI, como p16, p21 y p27, regulan la actividad de Cdk a través de cambios conformacionales inhibitorios.

Por ejemplo, si se produce un daño en el ADN durante G1, p16 interactúa con el complejo ciclina-Cdk. Esta interacción provoca un gran reordenamiento estructural, desprendiendo la ciclina unida, provocando la inactivación de Cdk.

El daño en el ADN en la fase G1 también puede desencadenar la proteína supresora de tumores, p53, para activar p21.

Los complejos G1/S-Cdk y S-Cdk están unidos e inhibidos por p21, deteniendo a las células en la fase G1 y permitiendo tiempo suficiente para la reparación del ADN.

Para que se produzca la transición de fase G1/S, se requiere que la célula tenga todos los recursos necesarios para la replicación del ADN. Si la célula carece de los recursos necesarios, p27 se une a los complejos G1/S-Cdk y S-Cdk, inhibiendo la actividad de la enzima.

Una vez que se cumplen las condiciones favorables para la progresión del ciclo celular, p27 se degrada, restaurando la actividad de Cdk y promoviendo la transición celular.

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Actividad Cdk Ciclo Celular Ciclina Asociada Inhibidores de Cdk Agentes Anticancerígenos Complejo Ciclina D-CDK4/6 Proteína del Retinoblastoma (Rb) Transición de Fase G1 a S Reactivación de la Proteína Rb Degradación de Ciclinas Fosforilación Inhibitoria Proteínas Inhibidoras Tumorigénesis Mediada por Cdk Inhibidores de Cdk4/6 Abemaciclib Ribociclib Palbociclib ATP Pocket