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S-Cdk inicia la replicación del ADN
El ciclo celular es una serie de eventos que conducen a la duplicación del ADN seguida de la división del contenido celular para formar dos células hi…
En los eucariotas, la replicación del ADN tiene lugar durante la fase S del ciclo celular. El sistema de control del ciclo celular, que consiste en una red de proteínas reguladoras, gobierna la progresión del ciclo celular.
La quinasa dependiente de ciclina de la fase S, o S-Cdks, son complejos enzimáticos involucrados en el control del ciclo celular durante la fase S. Este sistema de control garantiza que cada nucleótido del genoma se copie una sola vez durante la replicación.
La replicación del ADN comienza en los orígenes de la replicación, presente en múltiples ubicaciones de los cromosomas. Antes del inicio de la replicación, los complejos multiproteicos llamados complejos de reconocimiento de origen se unen al ADN y sirven como sitios de acoplamiento para otras proteínas.
Durante la fase G1 temprana del ciclo celular, las proteínas reguladoras Cdc6 y Cdt1 se unen a las ORC y ayudan en el ensamblaje de un conjunto de proteínas llamadas proteínas MCM en complejos de anillos inactivos en el ADN adyacente, formando así grandes complejos multiproteicos llamados complejos pre-replicativos o pre-RC. Los MCM funcionan como helicasas de ADN para la replicación.
Al inicio de la fase S, las S-Cdks se activan y desencadenan la activación del origen, o el inicio de la replicación del ADN, mediante la fosforilación de proteínas iniciadoras específicas. Las proteínas iniciadoras fosforiladas promueven el reclutamiento de complejos activadores de helicasas. Estos complejos activan las helicasas de ADN y reclutan la ADN polimerasa, lo que conduce a la replicación.
Los S-Cdks no solo inician la replicación, sino que también evitan que se vuelva a replicar en el mismo origen.
Las S-Cdks fosforilan las proteínas Cdc6 y Cdt1, promoviendo su liberación de las ORCs, lo que conduce a la degradación y al desensamblaje de las pre-RCs.
Después de la replicación del ADN, cuando las helicasas se separan de la cadena de ADN, las S-Cdks fosforilan las helicasas, lo que desencadena su exportación desde el núcleo.
Este mecanismo de control del ciclo celular que involucra S-Cdks evita el reinicio de la replicación, asegurando así que la replicación del ADN ocurra solo una vez por ciclo celular.
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Q1: What role do S-Cdks play in initiating DNA replication?
S-Cdks are enzyme complexes activated at the onset of S-phase that trigger origin firing by phosphorylating specific initiator proteins. These phosphorylated proteins promote recruitment of helicase activator complexes, which activate DNA helicases and recruit DNA polymerase, leading to replication initiation at multiple chromosomal origins.
Q2: How do pre-replicative complexes form during the cell cycle?
During early G1-phase, regulatory proteins Cdc6 and Cdt1 bind to origin recognition complexes on DNA. These proteins aid assembly of MCM proteins into inactive ring complexes on adjacent DNA, forming large multiprotein structures called pre-replicative complexes that prepare origins for replication.
Q3: What mechanism prevents re-replication at the same origin?
S-Cdks prevent re-replication by phosphorylating Cdc6 and Cdt1 proteins, promoting their release from origin recognition complexes and triggering their degradation. This disassembles pre-replicative complexes, converting origins to a post-replicative state where high Cdk activity persists throughout S-phase and mitosis, ensuring DNA replicates only once.
Q4: How does Cdk activity control each round of DNA replication?
Low Cdk activity at the end of M-phase permits pre-replicative complex assembly, creating a replication-competent state. During the G1-S transition, increased Cdk activity triggers replication initiation and disassembles pre-replicative complexes. Persistent high Cdk activity throughout S-phase prevents re-assembly until mitosis ends and activity reduces.
Q5: What happens to MCM proteins after DNA replication is complete?
MCM proteins function as DNA helicases during replication. After replication completes and helicases disengage from the DNA strand, S-Cdks phosphorylate these helicases, triggering their export from the nucleus and preventing them from re-initiating replication at the same origin during the cell cycle.
Q6: Why do origins of replication exist in two distinct states?
Origins exist in two states to regulate replication timing and prevent re-replication. The pre-replicative complex state in G1-phase creates a replication-competent origin. The post-replicative complex state from S-phase through M-phase, maintained by high Cdk activity, prevents re-replication and ensures DNA duplicates only once per cell cycle.
Q7: What is the relationship between origin recognition complexes and replication initiation?
Origin recognition complexes bind to DNA at multiple chromosomal locations and serve as docking sites for regulatory proteins like Cdc6 and Cdt1. These complexes anchor the assembly of pre-replicative complexes, which become competent for replication when S-Cdks are activated and phosphorylate initiator proteins during S-phase.