17.6:

17.6: La Cdk-s Inicia la Replicación del ADN

S-Cdk Initiates DNA Replication

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Molecular Biology

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S-Cdk Initiates DNA Replication

17.5: Inhibition of Cdk Activity

17.7: M-Cdk Drives Transition Into Mitosis

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02:38 min

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April 07, 2021

Overview

The cell cycle is a series of events leading to DNA duplication followed by the division of cell content to form two daughter cells. The cell cycle progresses in four stages – the cell increases in size (gap 1 or G1-phase), duplicates its DNA (synthesis or S-phase), prepares to divide (gap 2 or G2-phase), and divides (mitosis or M-phase).

Two states at the origin of replication

In eukaryotes, the initiation of replication occurs at many sites on the chromosomes, called the origins of replication. During the progression of the cell cycle, the origins of replication exist in two states. The first state exists in the G1-phase when a multiprotein complex called the pre-replicative complex (pre-RC) assembles on the origin. The second state exists from the initiation of the S-phase to the end of the M-phase when a complex with fewer components called the post-replicative complex (post-RC) remains on the origin DNA.

CDK activity controls each round of DNA replication

At the end of the M-phase, cyclin-dependent kinase (CDK) activity is low within the cells, which permits the pre-RC assembly, resulting in a replication-competent state. During the G1–S phase transition, CDK activity increases, triggering DNA replication initiation. The increased CDK activity also causes the disassembly of the pre-RC complex, converting the origin to a post-RC state. Throughout the S-phase and the remainder of the cell cycle, persistent high CDK activity prevents the re-assembly of pre-RC until the end of mitosis when the CDK activity again reduces. This control mechanism inhibits re-replication.

Transcript

En los eucariotas, la replicación del ADN tiene lugar durante la fase S del ciclo celular. El sistema de control del ciclo celular, que consiste en una red de proteínas reguladoras, gobierna la progresión del ciclo celular.

La quinasa dependiente de ciclina de la fase S, o S-Cdks, son complejos enzimáticos involucrados en el control del ciclo celular durante la fase S. Este sistema de control garantiza que cada nucleótido del genoma se copie una sola vez durante la replicación.

La replicación del ADN comienza en los orígenes de la replicación, presente en múltiples ubicaciones de los cromosomas. Antes del inicio de la replicación, los complejos multiproteicos llamados complejos de reconocimiento de origen se unen al ADN y sirven como sitios de acoplamiento para otras proteínas.

Durante la fase G1 temprana del ciclo celular, las proteínas reguladoras Cdc6 y Cdt1 se unen a las ORC y ayudan en el ensamblaje de un conjunto de proteínas llamadas proteínas MCM en complejos de anillos inactivos en el ADN adyacente, formando así grandes complejos multiproteicos llamados complejos pre-replicativos o pre-RC. Los MCM funcionan como helicasas de ADN para la replicación.

Al inicio de la fase S, las S-Cdks se activan y desencadenan la activación del origen, o el inicio de la replicación del ADN, mediante la fosforilación de proteínas iniciadoras específicas. Las proteínas iniciadoras fosforiladas promueven el reclutamiento de complejos activadores de helicasas. Estos complejos activan las helicasas de ADN y reclutan la ADN polimerasa, lo que conduce a la replicación.

Los S-Cdks no solo inician la replicación, sino que también evitan que se vuelva a replicar en el mismo origen.

Las S-Cdks fosforilan las proteínas Cdc6 y Cdt1, promoviendo su liberación de las ORCs, lo que conduce a la degradación y al desensamblaje de las pre-RCs.

Después de la replicación del ADN, cuando las helicasas se separan de la cadena de ADN, las S-Cdks fosforilan las helicasas, lo que desencadena su exportación desde el núcleo.

Este mecanismo de control del ciclo celular que involucra S-Cdks evita el reinicio de la replicación, asegurando así que la replicación del ADN ocurra solo una vez por ciclo celular.

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S-Cdk Replicación del ADN Ciclo celular Duplicación del ADN División celular Fase G1 Fase S Fase G2 Fase M Origen de la replicación Complejo pre-replicativo (pre-RC) Complejo post-replicativo (post-RC) Quinasa dependiente de ciclina (Cdk) Estado competente para la replicación