17.8:

17.8: Los Mitógenos y el Ciclo Celular

Mitogens and the Cell Cycle

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Molecular Biology

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Mitogens and the Cell Cycle

17.7: M-Cdk Drives Transition Into Mitosis

17.9: Replicative Cell Senescence

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02:38 min

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April 07, 2021

Overview

Mitogens and their receptors play a crucial role in controlling the progression of the cell cycle. However, the loss of mitogenic control over cell division leads to tumor formation. Therefore, mitogens and mitogen receptors play an important role in cancer research. For instance, the epidermal growth factor (EGF) – a type of mitogen and its transmembrane receptor (EGFR), decides the fate of the cell's proliferation. When EGF binds to EGFR, a member of the ErbB family of tyrosine kinase receptors present on the cell membrane, it transmits a growth-inducing signal to the corresponding cells. However, overactivation of EGFR can lead to tumor growth, invasion, and metastasis. It needs to be inactivated in the cancer cells to induce cell cycle arrest, dedifferentiation, or programmed cell death. Hence, the development of novel and targeted cancer therapies requires a deeper understanding of the mechanism and coordination between the mitogen and the cell cycle.

Role of Epidermal Growth Factor (EGF) as a mitogen in cancer therapeutics

In non-malignant tissues, the number of EGFR on the cell surface is tightly regulated to ensure that the cell division rate accurately matches the tissue's requirement. However, in cancerous cells, EGFR is overexpressed and is often perpetually stimulated by EGF or EGF-like proteins secreted by the cancer cell itself. A similar effect may occur when a mutation in EGFR drives the receptor into a state of continual activation. Overexpression of EGFR and closely associated ErbB2 receptors are associated with more aggressive clinical behavior, such as in Grade 3 cancers where tumor cells can likely spread to other parts of the body. Therefore, therapies directed at inhibiting the function of overactive receptors in the cancer cells can be used as anti-cancer therapies.

Monoclonal antibodies (MAbs) that block activation of EGFR and ErbB2 have been developed. These MAbs have shown promising preclinical studies. For example, trastuzumab, an anti-ErbB2 MAb, was recently approved to treat patients with metastatic ErbB2-overexpressing breast cancer. Another MAb, IMC-C225, an anti-EGFR, has shown impressive activity to revert tumor cells' resistance to chemotherapy.

Transcript

Los organismos unicelulares, como las bacterias, se dividen cuando hay suficientes nutrientes en el medio ambiente.

Sin embargo, en los organismos pluricelulares, la mayoría de las células permanecen en G0, o la fase de no división, hasta que la división celular es desencadenada por moléculas de señalización extracelular, llamadas “mitógenos”.

Los mitógenos suelen ser pequeñas proteínas o péptidos secretados en respuesta a diferentes estímulos, como una lesión tisular, una infección o una regeneración rutinaria.

Por ejemplo, en el caso de una lesión tisular, las células especializadas secretan un mitógeno llamado factor de crecimiento derivado de plaquetas o PDGF.

Dichos mitógenos pueden unirse al dominio extracelular de los receptores de tirosina quinasa, como el receptor PDGF, induciendo la dimerización del receptor y la autofosforilación de sus dominios intracelulares. Esto permite la fosforilación y la activación de las moléculas intracelulares posteriores que están involucradas en múltiples vías de señalización.

Las cascadas de proteínas quinasas activadas por mitógenos o quinasas MAP son un tipo de vía de señalización inducida por la unión de receptores mitógenos. Esta vía comienza con la activación de la pequeña GTPasa unida a la membrana llamada Ras por el receptor.

A continuación, el Ras activo desencadena la cascada de quinasas MAP, que incluye una serie de proteínas quinasas. En una cadena de reacciones de fosforilación, primero la quinasa MAP3 activa la quinasa MAP2 y, finalmente, la quinasa MAP.

A continuación, la MAPK activa se transloca al núcleo, donde activa los factores de transcripción reguladores, incluido Myc.

Myc aumenta la expresión de ciclinas G1 que se asocian con quinasas dependientes de ciclinas o Cdks.

El complejo G1 ciclina-Cdk fosforila Rb, una proteína supresora de tumores, que libera el factor regulador del gen unido E2F. A continuación, la E2F activa se une a una secuencia de ADN específica y desencadena la transcripción de los genes del ciclo celular que codifican varias proteínas necesarias para la división celular.

A medida que los estímulos mitogénicos retroceden, como durante la curación de los tejidos lesionados, la proteína Rb interactúa con E2F inhibiendo su actividad, evitando así el crecimiento celular excesivo.

Key Terms and definitions

Learning Objectives

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