17.9:

17.9: Senescencia celular replicativa

Replicative Cell Senescence

JoVE Core
Molecular Biology

A subscription to JoVE is required to view this content. Sign in or start your free trial.

JoVE Core Molecular Biology

Replicative Cell Senescence

17.8: Mitogens and the Cell Cycle

17.10: Abnormal Proliferation

3,616 Views

•

02:15 min

•

April 07, 2021

Overview

Replicative cell senescence is a property of cells that allows them to divide a finite number of times throughout the organism's lifespan while preventing excessive proliferation. Replicative senescence is associated with the gradual loss of the telomere — short, repetitive DNA sequences found at the end of the chromosomes. Telomeres are bound by a group of proteins to form a protective cap on the ends of chromosomes. Embryonic stem cells express telomerase — an enzyme that adds the telomeric repeat sequence and enables repetitive cell division; however, in adults, telomerase is active only in the cells that need to divide regularly.

Because telomerase is inactive in most human somatic cells, the length of the telomere decreases with every cell division. After a critical length, telomere shortening leads to permanent cell cycle arrest. This mechanism is assumed to protect against cancer development by limiting the abnormal proliferation of tumors; however, a rare mutation can activate telomerase, which reconstructs the telomere region, allowing the cells to proliferate. Thus, telomerase is a perfect target for specific anticancer therapy, as most cancer cells express telomerase while normal cells do not.

The relation between telomere length and tumor formation has been experimentally verified using oncogenic mice. Oncogenic mice are mouse models that have cancer-causing genes. When such oncogenic mice are crossed with telomerase-deficient mice that lack telomerase activity, the resultant progeny mice express shorter telomeres than the oncogenic parent. These progeny mice, when interbred, generate successive generations that have progressively shorter telomeres. The frequency of tumor formation is studied by treating the progeny mice with carcinogens at every generation. As per the results, the late generation mice with shorter telomeres exhibit a reduced frequency of tumor formation compared to the early generation mice that maintain longer telomeres. This proves that limiting the replicative capacity of cells suppresses tumor formation.

Transcript

La mayoría de las células animales se dividen un número finito de veces antes de detenerse y sufrir una detención permanente del ciclo celular.

En un medio mitogénico, por ejemplo, las células de fibroblastos humanos se dividen entre 25 y 50 veces. A medida que una célula se acerca a este número finito de divisiones, la tasa de división celular se ralentiza y finalmente se detiene, y las células entran en un estado permanente de no división. Este fenómeno se denomina senescencia celular replicativa.

La senescencia celular replicativa es el resultado de cambios en la estructura de los telómeros. Los telómeros se encuentran en los extremos de los cromosomas y consisten en secuencias de ADN largas y repetitivas y complejos de proteínas.

En ausencia de telómeros, los extremos de los cromosomas podrían reconocerse como roturas de doble cadena. Estos extremos podrían fusionarse entre sí formando estructuras anormales como un cromosoma en anillo. Los telómeros actúan como tapas, protegiendo los extremos de los cromosomas de la degradación por las nucleasas y evitando la fusión aberrante de los extremos de los cromosomas entre sí.

La shelterina es un complejo proteico asociado a los telómeros que protege los extremos de los cromosomas.

La shelterina ayuda a los extremos del ADN a formar una estructura similar a un lazo llamado bucle de telomerasa o bucle en T. Este bucle en T enmascara los extremos del ADN, evitando la degradación.

Durante la división celular, los telómeros se acortan entre 25 y 200 bases debido a la incapacidad de la polimerasa para replicar completamente los extremos del ADN. A medida que la longitud de los telómeros se acorta, los componentes de la shelterina se desplazan de la región de los telómeros. La contracción del telómero finalmente desestabiliza la conformación del bucle T.

El cambio en la estructura del bucle T deja expuestos los extremos de los cromosomas, que se detectan como daño en el ADN por la vía de respuesta al daño en el ADN.

La respuesta persistente al daño del ADN que se produce induce la senescencia celular replicativa, lo que ayuda a limitar la inestabilidad genómica y la transformación maligna.

Key Terms and definitions

Learning Objectives

Questions that this video will help you answer

This video is also useful for

Tags

Senescencia de células replicativas número finito de divisiones celulares telómero secuencias repetitivas de ADN capa protectora en los cromosomas telomerasa células somáticas acortamiento de los telómeros detención permanente del ciclo celular desarrollo del cáncer terapia anticancerígena expresión de telomerasa en células cancerosas longitud de los telómeros y formación de tumores ratones oncogénicos