20.11:

20.11: Señalización TORm y Progresión del Cáncer

mTOR Signaling and Cancer Progression

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Molecular Biology

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mTOR Signaling and Cancer Progression

20.10: Loss of Tumor Suppressor Gene Functions

20.12: Cancer Stem Cells and Tumor Maintenance

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03:03 min

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April 07, 2021

Overview

The mammalian target of rapamycin or mTOR protein was discovered in 1994 due to its direct interaction with rapamycin. The protein gets its name from a yeast homolog called TOR. The mTOR protein complex in mammalian cells plays a major role in balancing anabolic processes such as synthesis of proteins, lipids, and nucleotides and catabolic processes, such as autophagy in response to environmental cues, such as availability of nutrients and growth factors.

The mTOR pathway or the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway begins with the growth-factor-induced phosphorylation of a specific cell-surface receptor. The phosphorylated receptor transmits signals that result in the activation of downstream protein kinases— PI3K, Akt, and mTOR complex 1 or mTORC1.

Upon activation, mTORC1 upregulates protein synthesis mainly through the phosphorylation of the eukaryotic initiation factor 4E-binding protein 1 or 4EBP1 and the p70 ribosomal S6 kinase 1 or S6K1. Via activation of S6K1, mTORC1 also regulates the activity of transcription factor – sterol responsive element binding protein or SREBP, which further regulates the synthesis of lipids in a growing cell. In addition, S6K1 is also involved in the activation of carbamoyl-phosphate synthetase (CAD), which plays a critical role in the de novo pyrimidine synthesis pathway.

Besides synthesis of the macromolecules, mTORC1 has also been shown to regulate mitochondrial metabolism and biosynthesis. It facilitates tumor cell growth by shifting glucose metabolism to glycolysis instead of oxidative phosphorylation, a process called the Warburg effect, to help the tumor cells generate the energy needed for their rapid growth and proliferation.

In the absence of essential nutrients, cells activate autophagy to supply basic components such as amino acids to the cellular machinery. Inhibition of mTORC1 has been shown to increase autophagy, whereas stimulation of mTORC1 reduces autophagy.

Due to its varied roles in cellular functions, deregulation in mTOR signaling has not only been implicated in the progression of cancer but also several other diseases including, aging and diabetes.

Transcript

Todas las células eucariotas deben regular su crecimiento en función de las señales de su entorno.

Ciertos genes, como el objetivo mecanicista de la rapamicina, o mTOR, responden a varios factores para regular los procesos celulares fundamentales, incluida la disponibilidad de nutrientes, factores de crecimiento y estrés celular.

mTOR es una gran proteína quinasa de células de mamíferos que existe en dos complejos multiproteicos funcionalmente distintos: el complejo mTOR 1 o mTORC1 y el complejo mTOR 2 o mTORC2.

Entre una red de señalización mTOR inmensamente compleja, la vía PI(3)K/AKT/mTOR desempeña un papel crucial en el control del crecimiento celular.

Tras la estimulación mediante la unión a la insulina o a factores de crecimiento similares a la insulina, el receptor tirosina quinasas de la superficie celular activa la molécula de señalización posterior: la fosfatidilinositol 3-quinasa o PI(3)K.

La PI(3)K activa genera fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato o PIP3, que permite que la quinasa 1 o PDK1 dependiente de 3-fosfoinositida fosforilen y activen otra proteína llamada AKT.

La proteína AKT activa, a su vez, fosforila e inhibe la actividad del complejo supresor del crecimiento, tuberina-hamartina o complejo TSC.

El complejo TSC tiene una actividad activadora de GTPasa. En su estado activo, convierte RHEB, una proteína ligada a la membrana lisosomal, de un estado activo a inactivo, por lo que mantiene mTORC1 en su estado inactivo.

Cuando AKT inactiva el complejo TSC, RHEB puede permanecer en un estado activo vinculado a GTP. El RHEB activo puede activar aún más mTORC1.

La mTORC1 activa favorece el crecimiento y la proliferación celular mediante la regulación positiva de la biosíntesis de macromoléculas, como proteínas y lípidos, y la regulación negativa de la autofagia.

Debido a su papel clave en el crecimiento y el metabolismo celular, las células cancerosas a menudo explotan la vía de señalización mTOR para facilitar el crecimiento sostenido de las células tumorales. Por lo tanto, los genes en las vías de señalización mTOR se encuentran comúnmente mutados en los cánceres humanos.

Tales mutaciones conducen a una activación anormal de la vía mTOR incluso en ausencia de señales apropiadas.

Como resultado, las células cancerosas que explotan esta vía pueden evadir la autofagia y sintetizar más proteínas y lípidos para apoyar la progresión temprana del tumor.

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MTOR Señalización MTOR Vía PI3K/AKT/mTOR MTORC1 Síntesis de proteínas Síntesis de lípidos Síntesis de nucleótidos Autofagia Efecto Warburg Progresión del cáncer Envejecimiento Diabetes