1.1: Descubrimiento de fármacos: Visión general

El descubrimiento de fármacos es un proceso multifacético que implica una amplia selección, pruebas y optimización de los compuestos principales para identificar posibles nuevos fármacos para uso terapéutico. Combina varios enfoques, entre los que se incluyen el cribado de un gran número de productos naturales, la modificación química de moléculas activas conocidas, la identificación de nuevas dianas farmacológicas y el diseño racional basado en los mecanismos biológicos y la estructura de los receptores de fármacos. Estos enfoques se llevan a cabo tanto en laboratorios de investigación académica como en la industria farmacéutica.

El proceso comienza con el cribado de fármacos, que implica varios ensayos para evaluar el perfil farmacológico y la actividad del fármaco a diferentes niveles, como el molecular, el celular, el del sistema de órganos y el de todo el animal. La molécula candidata se somete a pruebas exhaustivas para determinar su mecanismo de acción, selectividad y posibles efectos tóxicos. Los modelos animales de enfermedades humanas se utilizan para seleccionar compuestos para su posterior desarrollo, especialmente en los casos en que los modelos preclínicos están bien establecidos.

El compuesto candidato se examina para determinar su actividad en la proteína diana a nivel molecular mediante técnicas como los ensayos de unión a receptores. Los estudios de función celular determinan si el fármaco actúa como agonista, agonista parcial, agonista inverso o antagonista de los receptores relevantes. Los estudios en animales enteros evalúan los efectos del fármaco en los sistemas de órganos y los modelos de enfermedad.

Los compuestos principales con la actividad farmacológica y la selectividad deseadas se identifican durante los procesos de cribado y generación de derivación. Estos compuestos de plomo sirven como base para una mayor modificación química y optimización en la fase de optimización de plomo. La optimización de plomo implica una serie de pruebas y ensayos para aumentar la potencia del compuesto, optimizar la selectividad y evaluar otras características, como las propiedades farmacocinéticas. Los estudios en animales evalúan la actividad del compuesto in vivo, los posibles efectos adversos, la genotoxicidad y la disponibilidad oral.

Solo un pequeño porcentaje de los proyectos de descubrimiento de fármacos logran generar un candidato a fármaco, y la fase de optimización de clientes potenciales puede llevar mucho tiempo y ser un desafío. Muchos factores pueden obstaculizar el progreso, incluida la incapacidad de optimizar los compuestos principales o la incapacidad de producir los efectos deseados en modelos animales. Los candidatos a fármacos exitosos pasan a la siguiente fase, el desarrollo preclínico, antes de ingresar a los ensayos clínicos en humanos.

El descubrimiento de fármacos es el proceso mediante el cual se identifican nuevos candidatos a fármacos para tratar o prevenir enfermedades.

El descubrimiento de fármacos implica varias etapas: identificación de objetivos, identificación de aciertos, generación y optimización de clientes potenciales, e identificación de candidatos a fármacos.

En primer lugar, los objetivos moleculares de los fármacos, como los receptores, las enzimas y otras proteínas funcionales y ácidos nucleicos, se identifican mediante ensayos bioquímicos, interacciones genéticas y métodos computacionales.

El siguiente paso es la identificación de las moléculas que se unen al objetivo biológico seleccionado. Para ello, se seleccionan bibliotecas de miles de compuestos, sintetizados químicamente o productos naturales, mediante ensayos de alto rendimiento.

Los resultados que superan el cribado primario se modifican para generar pistas que muestren actividad farmacológica frente al objetivo elegido.

Estos cables se optimizan mediante química combinatoria para mejorar su potencia y selectividad del objetivo y reducir los efectos adversos. También se prueban para determinar su farmacocinética y biodisponibilidad.

Dicha selección identifica algunos candidatos a fármacos que se prueban más a fondo para aplicaciones clínicas.