2.8: Mutagenicidad y carcinogenicidad

La mutagenicidad y la carcinogenicidad se refieren a la capacidad de los medicamentos de causar defectos genéticos e inducir cáncer, respectivamente. La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC, por sus siglas en inglés) clasifica a los agentes en cuatro grupos basados en su potencial carcinogénico. Los agentes del grupo 1 son carcinógenos humanos conocidos; los agentes del grupo 2A son probablemente carcinogénicos para los seres humanos; los agentes del grupo 3 carecen de datos que respalden su papel en la carcinogénesis; y el grupo 4 incluye agentes para los cuales los datos respaldan que es poco probable que sean carcinógenos.

Los metabolitos reactivos formados durante la oxidación de los medicamentos pueden conducir a anomalías estructurales en los cromosomas y mutaciones en el ADN. Algunas mutaciones pueden resultar en el desarrollo de cáncer al afectar genes que regulan el crecimiento celular. La carcinogénesis también puede ocurrir a través de interacciones no relacionadas con el ADN, donde los productos químicos modifican las vías de señalización y el entorno celular para promover la supervivencia y proliferación de células pre-cancerosas.

La evaluación de la mutagenicidad y la carcinogenicidad involucra ensayos in vitro y in vivo. Las pruebas in vitro, incluyendo la prueba de Ames, el ensayo de células de linfoma de ratón y el ensayo de aberración cromosómica, ayudan a detectar compuestos, pero tienen un valor predictivo limitado para la carcinogenicidad. Las autoridades reguladoras requieren pruebas in vivo en animales completos, que son costosas y consumen mucho tiempo, antes de autorizar los medicamentos para su uso clínico. Las sustancias con potencial mutagénico y carcinogénico incluyen medicamentos anticancerígenos, estrógenos, tabaco y radioisótopos.

La modificación del ADN inducida por fármacos se denomina mutagenicidad. Si las mutaciones afectan a los genes supresores de tumores o protooncogenes, pueden provocar carcinogénesis.

La carcinogénesis comienza con la iniciación del tumor. Aquí, un carcinógeno genotóxico, llamado iniciador, muta un gen para inhibir la apoptosis celular y promover la proliferación.

A esto le sigue el paso de promoción tumoral, donde un carcinógeno epigenético, llamado promotor, altera el entorno celular para promover la supervivencia de las células precancerosas.

La IARC clasifica los productos químicos en cuatro grupos en función de su potencial cancerígeno.

El potencial genotóxico de estos carcinógenos se evalúa mediante ensayos in vitro e in vivo.

Las pruebas de mutagenicidad in vitro, como la prueba de Ames, las aberraciones cromosómicas y los ensayos de intercambio de cromátidas hermanas, son rápidas y económicas, pero pueden tener algunos resultados falsos.

Las pruebas de carcinogenicidad in vivo implican la dosificación crónica en animales, seguida de la detección de tumores. Aunque son costosos y requieren mucho tiempo, son necesarios para evaluar los riesgos para la salud humana.