5.7: Agonistas colinérgicos de acción directa: Química y relación estructura-actividad

Los agonistas colinérgicos o colinomiméticos imitan la acción de la acetilcolina para estimular el sistema nervioso parasimpático. Se clasifican en agentes de acción directa e indirecta. Los fármacos colinérgicos de acción directa inducen la respuesta parasimpática al unirse directamente a los receptores muscarínicos o nicotínicos. En comparación, los fármacos colinérgicos de acción indirecta previenen la hidrólisis de la acetilcolina, contribuyendo indirectamente a la respuesta parasimpática prolongada.

Los agonistas colinérgicos de acción directa comprenden alcaloides de origen natural y ésteres de colina sintéticos. Ejemplos de alcaloides de origen natural son la pilocarpina, la arecolina y la muscarina. La pilocarpina es el principal alcaloide que se encuentra en el género de arbustos Pilocarpus en América del Sur, mientras que la muscarina se aisló por primera vez del hongo Amanita muscaria. La arecolina se encuentra en la nuez de areca de la palma Areca catechu. Los ésteres de colina sintéticos incluyen la metacolina, el carbachol y el betanecol.

Los ésteres de colina poseen atributos estructurales que los hacen resistentes a la hidrólisis enzimática por acetilcolinesterasa, prolongando así sus efectos en comparación con la acetilcolina. El carbachol, que contiene un grupo carbamoilo, contribuye a una mayor especificidad para los receptores nicotínicos y una afinidad comparativamente menor por los receptores muscarínicos. Sin embargo, el carbachol exhibe una mayor resistencia a la hidrólisis por acetilcolinesterasa. Por otro lado, la metacolina, con un grupo metilo, exhibe una mayor actividad muscarínica y una menor actividad nicotínica, y es hidrolizada lentamente por la enzima. En cambio, el betanecol, que contiene tanto grupos carbamoilo como metilo, solo tiene actividad muscarínica y es altamente resistente a la hidrólisis enzimática.

Los agonistas colinérgicos imitan las acciones de la ACh, y dichos colinomiméticos son agentes de acción directa o indirecta.

Los agonistas de acción directa se unen y activan los receptores muscarínicos y nicotínicos e inducen una respuesta más larga que la ACh.

Se clasifican como: ésteres de colina y sus derivados sintéticos y alcaloides naturales.

La ACh, el éster endógeno de colina, presenta un puente de etileno que une un amonio cuaternario cargado con un grupo éster, lo que facilita la unión de la ACh al receptor.

Sin embargo, el grupo de los ésteres es susceptible a la enzima AChE, que hidroliza la ACh y termina su acción.

Los ésteres sintéticos de colina se derivan de la ACh. Tienen selectividad de subtipos y son resistentes a la hidrólisis enzimática. La presencia de un grupo –CH₃ adicional en el enlazador imparte una mayor selectividad para los receptores muscarínicos.

Los alcaloides naturales incluyen aminas terciarias y cuaternarias, que exhiben especificidad de receptor y no se ven afectadas por la enzima AChE.