5.12: Agonistas colinérgicos de acción indirecta: Química y relación estructura-actividad

Los agonistas colinérgicos de acción indirecta son agentes que interactúan con la enzima acetilcolinesterasa en la hendidura sináptica, previniendo la descomposición de la acetilcolina en colina y acetato. En consecuencia, la concentración de acetilcolina en la hendidura sináptica aumenta. Estos agonistas pueden clasificarse en inhibidores reversibles e irreversibles según su duración de acción.

Los inhibidores reversibles tienen una duración de acción corta a media. Los agentes de acción corta incluyen alcoholes simples con grupos de amonio cuaternario, como la edrofonio. Los agentes de acción media son ésteres ácidos carbámicos que contienen grupos de amonio terciario o cuaternario. La fisostigmina, un carbamato natural, presenta un grupo de amina terciaria, mientras que la neostigmina, un éster carbámico sintético, tiene un grupo de amonio cuaternario.

Los inhibidores irreversibles son derivados ácidos fosfóricos con múltiples sustituyentes, donde uno de los sustituyentes sirve como grupo lábil. El ecotiofato, por ejemplo, está compuesta por dos grupos alcoxi y un grupo lábil de tiocolina. De manera similar, el sarín, un gas nervioso tóxico, contiene un grupo alcoxi, un grupo alquilo y un grupo halógeno lábil.

Los agonistas colinérgicos de acción indirecta se unen a las enzimas AChE en la hendidura sináptica e inhiben la hidrólisis de la ACh. Esto da como resultado un aumento de la concentración de ACh en la sinapsis, mejorando indirectamente la acción colinérgica.

En general, se clasifican como inhibidores reversibles o irreversibles en función de su duración de acción.

Los inhibidores reversibles son agentes de acción corta e intermedia.

Los agentes de acción corta son alcoholes simples que contienen grupos de amonio cuaternario, como el edrofonio.

Los agentes de acción intermedia incluyen ésteres de carba, como la neostigmina y la fisostigmina.

La neostigmina es un carbamato que contiene un grupo amonio cuaternario, mientras que la fisostigmina es un carbamato natural con un grupo amina terciario.

Los inhibidores irreversibles incluyen organofosforados. Son derivados del ácido fosfórico con múltiples sustituyentes, donde uno de los sustituyentes funciona como un grupo lábil.

Por ejemplo, el emotiofato consta de dos grupos alcoxi y un grupo tiocolina. El sarín, un gas nervioso, tiene un grupo alcoxi, un alquilo y un grupo halógeno. Aquí, la ticolina y el halógeno son grupos lábiles.