5.13: Agonistas colinérgicos de acción indirecta: Mecanismo de acción

Los agonistas colinérgicos de acción indirecta funcionan interactuando con una enzima llamada acetilcolinesterasa (AChE) en la hendidura sináptica. Pueden ser inhibidores reversibles o irreversibles y tienen diferentes efectos sobre la enzima.

Los inhibidores reversibles como el edrofonio se unen a una parte específica de la enzima llamada sitio catalítico aniónico. Forman enlaces no covalentes, lo que significa que no están fuertemente unidos a la enzima. Esto crea un complejo enzima-inhibidor temporal y menos estable, lo que conduce a una duración de acción corta.

Otros inhibidores reversibles, como los ésteres de ácido carbámico, se unen a una parte diferente de la enzima llamada sitio esterático. Reemplazan un grupo específico en la enzima con su grupo carbamil. Esto crea una enzima carbamoilada, que se somete a una hidrólisis lenta durante varios minutos. Como resultado, estos inhibidores tienen una duración de acción más larga.

Los inhibidores irreversibles, como los organofosfatos, también se unen al sitio esterático de la enzima. Sin embargo, forman enlaces covalentes, que son fuertes y permanentes. Estos inhibidores fosforilan un grupo específico en la enzima hidroxilo de serina, creando un complejo enzima-inhibidor irreversible que dura mucho tiempo.

La estabilidad del complejo enzima-inhibidor irreversible se puede mejorar aún más a través de un proceso llamado envejecimiento. Durante el envejecimiento, uno de los enlaces entre oxígeno y fósforo en el inhibidor se rompe, lo que hace que el enlace fósforo-enzima sea aún más fuerte.

Recordemos que los agonistas colinérgicos de acción indirecta inhiben las enzimas AChE. Esto evita la hidrólisis de la acetilcolina en la sinapsis y potencia la actividad colinérgica en las neuronas postsinápticas o uniones neuromusculares.

El sitio activo de la enzima tiene un subsitio aniónico de unión a colina y un subsitio estésico catalítico.

Los inhibidores reversibles, como los alcoholes simples que contienen grupos de amonio cuaternario, interactúan electrostáticamente con la enzima. Como el complejo enzima-inhibidor es menos estable y reversible, estos agentes tienen una breve duración de acción.

Los inhibidores reversibles que son ésteres de carbamoil transfieren su grupo carbamoil al grupo serina hidroxilo del subsitio esterático. Como la enzima carbamoilada es más estable y se somete a una hidrólisis lenta, estos fármacos tienen una duración de acción media.

Los organofosforados, sin embargo, interactúan covalentemente y fosforilan el residuo de serina. Esto forma un complejo irreversible que da como resultado un efecto duradero de la droga.

La estabilidad de la enzima fosforilada mejora a través del proceso llamado envejecimiento. Aquí, se pierde uno del grupo alquilo, lo que fortalece aún más el enlace fósforo-enzima.