5.19: Antagonistas colinérgicos: Química y Relación Estructura-Actividad

Los antagonistas colinérgicos se unen a los receptores colinérgicos y limitan los efectos de la acetilcolina y otros agonistas colinérgicos. Basados en la afinidad específica del receptor colinérgico, estos antagonistas se clasifican como muscarínicos o nicotínicos. Los anticolinérgicos interrumpen las inervaciones parasimpáticas, mientras que las inervaciones simpáticas permanecen sin interrupción. Los antagonistas muscarínicos también se llaman 'antagonistas muscarínicos', 'antimuscarínicos' o 'parasimpaticolíticos'. Los antagonistas nicotínicos se llaman 'bloqueadores neuromusculares' y 'bloqueadores ganglionares'.

Los antimuscarínicos se clasifican en tres grupos según su origen. Primero están los alcaloides de origen natural, que incluyen la atropina y la escopolamina. Segundo están los derivados semisintéticos de estos alcaloides naturales, como la homatropina, la hioscina y el ipratropio. Difieren de sus compuestos de origen en su duración de acción y farmacocinética. Tercero están los compuestos sintéticos como la tropicamida, la oxibutinina y la prociclidina. Los derivados sintéticos muestran especificidad del receptor hacia los diferentes receptores muscarínicos. 

 La mayoría de los anticolinérgicos consisten en un grupo éster y un grupo nitrógeno básico separados por un enlace de carbono. Un grupo éster intacto es esencial para una actividad anticolinérgica potente, mientras que el sustituyente de nitrógeno es una sal de amonio cuaternario en los anticolinérgicos más potentes. La cadena de carbono que conecta el éster con el grupo amina puede variar de dos a cuatro carbonos, siendo los agentes más potentes los que tienen dos unidades de metileno. Los agentes con una amina terciaria también poseen una considerable actividad antagonista. Los anticolinérgicos compiten con los agonistas por un receptor común. La presencia de anillos cíclicos y grupos aromáticos mejora la unión del antagonista al receptor. Como los antagonistas son más grandes que los agonistas, sus sustituciones en los anillos se unen fuera del sitio de unión de la acetilcolina. Esto bloquea efectivamente la unión del agonista.

Los antagonistas colinérgicos, o parasimpaticolíticos, bloquean la actividad de la ACh en los receptores muscarínicos y nicotínicos.

Los agentes que bloquean selectivamente los receptores muscarínicos se denominan antimuscarínicos.

Los antimuscarínicos incluyen alcaloides naturales, sus derivados semisintéticos, que difieren en su distribución y duración de acción del compuesto original, y compuestos sintéticos, que son selectivos para subtipos específicos de receptores.

La atropina, el prototipo antimuscarínico, es un éster de ácido trópico y tropina. Su estructura se asemeja a la acetilcolina y se utiliza como referencia para el diseño de muchos agentes antimuscarínicos.

En general, la mayoría de los antimuscarínicos contienen un éster y un grupo amina básico separados por un enlace de dos a cuatro carbonos.

Los compuestos que tienen sustituciones aromáticas, cíclicas o de –OH en la porción de acilo del éster mejoran el efecto antimuscarínico.

Además, los derivados del amonio cuaternario son comparativamente más potentes que los compuestos originales.

En la naturaleza, la atropina existe como un isómero l(^_) que es 100 veces más potente que un isómero d(+). Como se racemiza rápidamente, la mezcla racémica de atropina se utiliza terapéuticamente.