25.3: Insulina: El receptor y las vías de señalización

La acción de la insulina está mediada por un receptor de tirosina quinasa, similar al receptor de IGF-1. La cantidad de receptores por célula varía significativamente, desde 40 en los eritrocitos hasta 300,000 en los adipocitos y hepatocitos. El receptor de insulina consiste en dímeros de subunidades α/β enlazados, que forman una glucoproteína heterotetrámera con dos subunidades α extracelulares y dos subunidades β que abarcan la membrana. Las subunidades α inhiben la actividad tirosina quinasa inherente de las subunidades β, pero esta inhibición se libera cuando la insulina se une, lo que lleva a la autofosforilación y transfosforilación de las subunidades β. Esto inicia la señalización mediante la fosforilación de proteínas intracelulares como las IRS y la proteína Shc, que interactúan con los efectores, lo que extiende la cascada de señalización.

La acción de la insulina sobre el transporte de glucosa depende de la activación de PI3K, que interactúa con las proteínas IRS para generar PIP3, regulando la localización y la actividad de las quinasas dependientes. La isoforma Akt2 controla los pasos esenciales posteriores a la captación de glucosa en el músculo esquelético y el tejido adiposo y regula la producción de glucosa en el hígado.

Después de la activación del receptor de insulina, GLUT4, que se expresa predominantemente en los tejidos sensibles a la insulina, se transloca rápidamente a la membrana plasmática, lo que facilita el transporte de glucosa hacia el interior. La señalización de la insulina también disminuye la endocitosis de GLUT4, aumentando su tiempo de residencia en la membrana plasmática. Una vez dentro de las células, la glucosa es fosforilada a G6P por las hexoquinasas y puede almacenarse como glucógeno o ingresar a las vías glucolíticas o de las pentosas fosfato.

El receptor de insulina pertenece a la familia de los receptores tirosina quinasa. Está formado por dímeros α/β unidos al disulfuro, formando un heterotetrámero transmembrana.

Es muy abundante en los adipocitos, el músculo esquelético y los hepatocitos.

La unión de la insulina a las subunidades α estimula la actividad de la tirosina quinasa de la subunidad β, lo que les permite fosforilarse entre sí, lo que conduce a la activación del receptor.

El receptor de insulina activado fosforila proteínas intracelulares específicas como Shc e IRS, que interactúan con efectores posteriores como la quinasa MAP y la quinasa PI3, respectivamente, contribuyendo al crecimiento, la diferenciación y la supervivencia celular.

Además, la interacción PI3-quinasa-IRS genera PIP3, que activa y ancla Akt en la membrana, promoviendo eventos de señalización para la translocación de la membrana GLUT4, lo que facilita la entrada excesiva de glucosa en los tejidos que responden a la insulina, como los adipocitos y el músculo esquelético.

La glucosa fosforila internalizada a glucosa-6-fosfato, entrando en la vía glucolítica o pentosa fosfato. La glucosa-6-fosfato también puede isomerizarse a glucosa-1-fosfato y almacenarse como glucógeno.