25.15: Inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4

La dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) es una serina proteasa ampliamente distribuida en el organismo. Interviene en la inactivación de las hormonas GLP-1 y GIP, que son cruciales para la regulación de la insulina. Los inhibidores de la DPP-4, como la sitagliptina (Januvia), saxagliptina (Onglyza), linagliptina (Tradjenta), alogliptina (Nesina) y vildagliptina (Galvus), ayudan a aumentar la proporción de GLP-1 activo, mejorando la secreción de insulina. Estos inhibidores actúan uniéndose competitivamente a la DPP-4. Esta unión provoca un aumento significativo de las hormonas GIP y GLP-1 activas, conllevando a una mejor secreción de insulina y a una reducción de los niveles de glucagón. El resultado es una mejora de la hiperglucemia en ayunas y posprandial sin afectar la sensibilidad a la insulina, la motilidad gástrica o la saciedad.

Los inhibidores de la DPP-4, cuando se utilizan solos, reducen los niveles de A_1c en un 0,8 % en promedio. También son eficaces cuando se añaden a otros tratamientos para la diabetes, ya que reducen la A1c en un 0,5 % aproximadamente.

Las dosis recomendadas de los inhibidores de la DPP-4 varían: alogliptina (25 mg), linagliptina (5 mg), saxagliptina (5 mg), sitagliptina (100 mg) y vildagliptina (50 mg una o dos veces al día). Los inhibidores de la DPP-4 se absorben eficazmente en el intestino delgado. La mayoría circula principalmente en forma no unida y se excreta sin cambios en la orina; se deben administrar dosis más bajas a los pacientes con función renal reducida. La linagliptina se une ampliamente a las proteínas plasmáticas y se elimina principalmente por el sistema hepatobiliar. La saxagliptina, metabolizada por enzimas microsomales hepáticas, requiere un ajuste de la dosis cuando se administra junto con inhibidores potentes del CYP3A4.

No se han observado efectos adversos consistentes con los inhibidores de la DPP-4. Sin embargo, estudios de seguridad cardiovascular a gran escala indican que la mayoría de los inhibidores de la DPP-4 no tienen un impacto significativo en la incidencia de eventos cardiovasculares. Una excepción es la saxagliptina, que se ha asociado con un mayor riesgo de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca. Esto sugiere que la saxagliptina requiere una selección y un control cuidadosos de los pacientes, en particular en individuos con antecedentes de insuficiencia cardíaca o aquellos con alto riesgo cardiovascular. La FDA advierte sobre el dolor articular intenso y poco frecuente con esta clase de medicamentos. La DPP-4 se expresa en los linfocitos, por lo que sus efectos sobre la función inmunológica necesitan un escrutinio a medida que más pacientes son tratados con estos compuestos.

Los dipeptidil peptidasa 4, o inhibidores de la DPP-4, llamados gliptinas, inhiben la inactivación de la hormona incretina.

Estos fármacos se unen a DPP-4, aumentando los niveles de hormonas activas GIP y GLP-1.

Esto mejora la secreción de insulina y reduce los niveles de glucagón, remediando el ayuno y la hiperglucemia postprandial sin afectar directamente la sensibilidad a la insulina, la motilidad gástrica o la saciedad.

Algunos ejemplos de esta clase incluyen sitagliptina, saxagliptina, linagliptina y vildagliptina.

Cuando se usan solos, los inhibidores de la DPP-4 disminuyen los niveles de A1c en un promedio del 0.8%. Sin embargo, cuando se combinan con otros hipoglucemiantes, causan una disminución total de los niveles de A1c en un 1,3%

La linagliptina se somete a una extensa unión a proteínas plasmáticas y aclaramiento hepatobiliar. La saxagliptina es metabolizada por enzimas microsomales hepáticas y requiere un ajuste de dosis cuando se administra conjuntamente con inhibidores potentes del CYP3A4.

Aunque estos agentes son bien tolerados, rara vez muestran efectos adversos, como riesgos de insuficiencia cardíaca, dolor articular intenso y pancreatitis.