10.8: Protection des alcools

Cette leçon approfondit le concept de protection et de déprotection d'un groupe fonctionnel fondamental à la chimie organique synthétique. Ces phénomènes s'expliquent dans le contexte des alcools aliphatiques et aromatiques.

Protection

Il définit un groupe protecteur comme agent masquant pour rendre les espèces les plus réactives inertes face à un ensemble de conditions donné. Ce concept est représenté à travers l'illustration de l'écoulement de liquide à travers différentes sorties dans un assemblage de tuyaux. L'analogie aide à comprendre le rôle d'un groupe protecteur dans la sélectivité de la réaction, comme dans le cas de l'alkylation organolithienne d'un halogénure en présence d'un groupe alcool acide concurrent. L'exemple montre comment la protection du groupe alcool contribue à réaliser l'alkylation de l'halogénure. Les groupes protecteurs populaires pour les alcools comprennent la famille des trialkylsilyle pour les nucléophiles ou les bases carbonées et azotées et le groupe tétrahydropyranyle (THP) pour les bases fortes. Dans le premier exemple, l'halogénure du dérivé trialkylsilyle réagit avec l'alcool en présence d'un catalyseur nucléophile pour générer un éther trialkylsilyle.

Déprotection

Chaque protection est suivie d'une déprotection après la réaction prévue. La déprotection restaure le système à son état natif. Dans la protection avec des groupes trialkylsilyle, la déprotection est obtenue à l'aide de sels fluorés comme le fluorure de tétra-n-butylammonium (TBAF) qui sont solubles dans les solvants organiques. Ici, la re-protonation de l'oxygène régénère l'alcool natif. Dans le cas d'une protection par THP, la déprotection est réalisée par hydrolyse acide.

Principe de conception

La leçon explique également les principes qui sous-tendent la conception d'un groupe de protection à l'aide d'une illustration d'une maison soumise à diverses conditions météorologiques extérieures. Il démontre la sélectivité offerte par un groupe protecteur dans un environnement spécifique. Par exemple, le THP protège l’alcool des bases fortes. L'acétal formé dans ce cas est stable vis-à-vis des bases mais sensible à l'hydrolyse acide.

Outre les conditions de réaction, la réactivité de la molécule à protéger joue également un rôle clé dans la conception d'un groupe protecteur adapté. Par exemple, la capacité des éthers méthyliques à protéger les phénols s’avère inappropriée pour les alcools aliphatiques. Ici, la stabilité des groupes partants correspondants pendant la déprotection joue un rôle clé. Par exemple, les alcoolates, contrairement aux phénoxates, sont des groupes partants médiocres pour la déprotection avec le bromure d'hydrogène.

Le tableau suivant résume les différents groupes de protection/déprotection pour différents types d’alcools et conditions associées:

Groupe protecteur	Structure	Protège	Depuis	Protection	Déprotection
Trialkylsilyle (R3Si–), par exemple, TBDMS	Me3Si–OR (Me3C)Me2Si–OU	Alcools (OH en général)	Nucléophiles, Bases C ou N	R3SiCl, base	H+, H2O, ou F−
Tétrahydropyranyle (THP)		Alcools (OH en général)	Des bases solides	3,4-Dihydropyrane, H+	H+, H2O
Éther benzylique (OBn)		Alcools (OH en général)	Presque toutg	NaH, BnBr	H2, Pd/C, ou HBr
Éther méthylique (ArOMe)		Phénols (ArOH)	Socles	NaH, MeI, ou (MeO)2SO2	BBr3, HBr, HI, Me3SiI

Les composés organiques contiennent souvent plus d’un groupe fonctionnel. Dans de telles molécules, un groupe protecteur rend le groupe le plus réactif inerte à un ensemble donné de conditions.

Une illustration analogue est un tuyau à plusieurs ouvertures. Un liquide s’écoulerait par la sortie la plus basse à cause de la gravité. Cependant, l’utilisation d’un capuchon pour bloquer la sortie inférieure permet d’obtenir le liquide à partir de la sortie supérieure.

Par exemple, l’alkylation organolithétique d’un halogénure en présence d’alcool ne se produit pas en raison de l’acidité du groupe hydroxyle. Cependant, la protection de l’alcool permet l’alkylation de l’halogénure.

Lors de la conception d’un groupe de protection, le principe fondamental est sa stabilité à un ensemble de conditions et sa sensibilité à une autre. Par exemple, le groupe tétrahydropyranyle est un groupe protecteur commun pour les alcools à base forte. Bien que l’acétal formé soit stable dans de telles conditions, il est sensible à l’hydrolyse acide.

Après la réaction prévue, un retrait facile du capuchon sans endommager le tuyau est également nécessaire pour ramener le système à son état natif. Ce processus de suppression du groupe protecteur est connu sous le nom de déprotection.

Les groupes protecteurs populaires pour les alcools à partir de nucléophiles ou de bases carbonées et azotées comprennent la famille des trialkylsilyles. Ici, un dérivé de trialkylsilyle interagit avec l’alcool en présence d’une base faible comme l’imidazole qui réagit comme un catalyseur nucléophile pour générer un éther trialkylsilylique.

Ces groupes trialkylsilyle sont ensuite éliminés des alcools à l’aide de sels de fluorure solubles dans les solvants organiques, comme le fluorure de tétra-n-butylammonium, ou TBAF. Par conséquent, la re-protonation de l’oxygène régénère l’alcool natif.

En plus des conditions de réaction, la réactivité de la molécule à protéger doit être prise en compte lors de l’identification d’un groupe protecteur approprié.

Par exemple, parmi les alcools, les éthers méthyliques ne conviennent aux groupes protecteurs que pour les phénols, car les phénotypes sont de bons groupes partants dans les conditions de déprotection, tandis que les alcoxydes sont de mauvais groupes partants dans ces conditions.