Dégradation régulée des protéines

Les cellules doivent réguler leurs niveaux de protéines intracellulaires en fonction des altérations de leur état, telles que les stimuli environnementaux ou d’autres changements métaboliques ou développementaux.

Cette régulation ou contrôle des concentrations en protéines à l’intérieur d’une cellule dépend de leur taux de synthèse ainsi que de leur dégradation.

Chez les eucaryotes, la dégradation des protéines intracellulaires est principalement médiée par le système ubiquitine-protéasome. Ce système remplit deux fonctions principales à l’intérieur des cellules : le contrôle de la qualité des protéines mal repliées ou endommagées et le contrôle des niveaux de protéines cellulaires importantes.

La spécificité de la dégradation protéasomale dans la cellule est régulée par divers mécanismes.

Les cellules eucaryotes ont une classe de protéines appelées E3 ligases - la principale unité catalytique de l’ubiquitine ligase. Chacune de ces molécules E3 uniques ne peut ubiquitiner qu’une protéine cible spécifique lors de l’activation.

Chaque protéine ligase E3 ne peut également être activée que par un signal spécifique tel que la phosphorylation, la transition allostérique due à la liaison de ligands ou l’ajout de sous-unités protéiques. Celui-ci régule l’ubiquitination de la protéine cible, conduisant à sa dégradation par le protéasome.

Par exemple, l’APC, ou complexe favorisant l’anaphase, est une ligase E3 multi-sous-unitaire responsable de la dégradation d’importants régulateurs du cycle cellulaire. Cependant, il n’est activé qu’à des moments précis du cycle cellulaire par l’ajout de sous-unités co-activatrices. Ces sous-unités jouent un rôle important dans la liaison sélective de l’APC à ses protéines cibles.

Alternativement, un changement de conformation de la protéine cible elle-même lors de la phosphorylation d’un site spécifique, ou la dissociation d’une sous-unité protéique, ou le clivage d’une liaison peptidique, peut démasquer un signal de dégradation normalement caché. Ce signal peut ensuite être reconnu par une ubiquitine ligase, ce qui entraîne l’ubiquitination de la protéine.

Par exemple, les protéines cyclines contiennent un signal de dégradation interne qui ne peut être reconnu que par l’APC. Cependant, ce signal n’est exposé que lorsqu’une cycline kinase phosphoryle un site spécifique dans la protéine cycline. Cela entraîne un changement conformationnel de la protéine qui démasque son signal de dégradation, ce qui conduit à sa polyubiquitinylation et à sa dégradation du protéasome.