23.1: Récepteur Tyrosine Kinases

Les récepteurs tyrosine kinases ou RTK sont des récepteurs liés à la membrane qui phosphorylent la tyrosine spécifique sur des substrats protéiques. Les RTK régulent la croissance cellulaire, la différenciation, la survie et la migration. Ils contiennent un domaine de liaison au ligand extracellulaire, un domaine transmembranaire et une queue cytosolique avec une activité kinase intrinsèque. Plusieurs molécules de signalisation extracellulaire activent les RTK d'une ou plusieurs manières et relient le signal en aval. Des ligands tels que le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) ou le facteur de stimulation des colonies 1 (CSF-1) avec deux sites de liaison aux récepteurs se lient simultanément aux RTK et induisent une dimérisation médiée par le ligand.

En revanche, le facteur de croissance épidermique (EGF) et certains autres ligands activent les RTK par dimérisation médiée par le récepteur. Les ligands monomères dotés d'un seul site de liaison au récepteur se lient aux RTK et induisent des changements conformationnels dans le domaine extracellulaire du RTK. Cela expose l’interface de dimérisation du récepteur et accélère la dimérisation médiée par le récepteur.

La dimérisation des récepteurs rassemble le domaine kinase cytoplasmique. Il induit une trans-autophosphorylation, où le domaine kinase d'un monomère phosphoryle la tyrosine sur la boucle d'activation de la queue cytoplasmique du deuxième RTK et vice versa. Une fois phosphorylée, la boucle d'activation est retirée et stabilisée à la position qui expose la région de liaison aux protéines du substrat et l'entrée de l'ATP. Cela active le domaine kinase, permettant aux RTK de phosphoryler les protéines de signalisation intracellulaire. Par exemple, les protéines avec des domaines d'homologie Src 2 (SH2) ou de liaison à la phospho-tyrosine (PTB) se lient à des résidus phosphotyrosine spécifiques sur les RTK pour être phosphorylées et activées par les RTK.

Les phosphotyrosines des RTK induisent également une inhibition de la RTK. Ils constituent un site de liaison pour Cbl, une protéine contenant le domaine SH2 qui provoque la dégradation du récepteur médiée par l'ubiquitine, ce qui désactive la signalisation RTK.

Les récepteurs tyrosine kinases ou RTK sont des récepteurs de surface cellulaire qui lient les ligands, généralement des facteurs de croissance, et catalysent le transfert de phosphate de l’ATP aux résidus de tyrosine dans les substrats protéiques. De cette façon, les RTK transmettent des signaux moléculaires à travers une cellule pour réguler la croissance, la différenciation et la migration.

Jusqu’à ce qu’ils soient liés par un ligand, les RTK restent monomères et inactifs. La liaison du ligand active les RTK par différents mécanismes.

Dans la dimérisation induite par le ligand, un ligand dimérique se lie simultanément à deux RTK pour les rapprocher.

Dans la dimérisation médiée par le récepteur, un ligand monomère se lie à chaque RTK et induit des changements conformationnels pour réticuler les deux récepteurs ensemble.

Une fois dimérisé, un RTK phosphoryle les résidus de tyrosine sur l’autre dans un processus appelé trans-autophosphorylation.

Les résidus de tyrosine phosphorylés peuvent maintenant se lier aux protéines cibles qui contiennent le domaine d’homologie Src 2 ou SH2, ou le domaine de liaison phospho-tyrosine ou le domaine PTB.

Les RTK phosphorylent ces domaines pour relayer le signal plus en aval.