23.1: Récepteur des tyrosine kinases

Les récepteurs tyrosine kinases ou RTK sont des récepteurs liés à la membrane qui phosphorylent une tyrosine spécifique sur des substrats protéiques. Les RTK régulent la croissance, la différenciation, la survie et la migration cellulaires. Ils contiennent un domaine de liaison de ligand extracellulaire, un domaine transmembranaire et une queue cytosolique avec une activité kinase intrinsèque. Plusieurs molécules de signalisation extracellulaire activent les RTK d’une ou plusieurs manières et relaient le signal en aval. Des ligands tels que le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) ou le facteur de stimulation des colonies 1 (LCR-1) avec deux sites de liaison aux récepteurs se lient simultanément aux RTK et induisent une dimérisation médiée par les ligands.

En revanche, le facteur de croissance épidermique (EGF) et certains autres ligands activent les RTK par dimérisation médiée par le récepteur. Les ligands monomères avec un seul site de liaison au récepteur se lient aux RTK et induisent des changements de conformation dans le domaine extracellulaire des RTK. Cela expose l’interface de dimérisation du récepteur et accélère la dimérisation médiée par le récepteur.

La dimérisation du récepteur place le domaine kinase cytoplasmique ensemble. Il induit une trans-autophosphorylation, où le domaine kinase d’un monomère phosphoryle la tyrosine sur la boucle d’activation de la queue cytoplasmique du second RTK et vice versa. Une fois phosphorylée, la boucle d’activation est retirée et stabilisée à la position qui expose la région de liaison aux protéines du substrat et l’entrée de l’ATP. Cela active le domaine kinase, permettant aux RTK de phosphoryler les protéines de signalisation intracellulaires. Par exemple, les protéines avec l’homologie Src 2 (SH2) ou les domaines de liaison phospho-tyrosine (PTB) se lient à des résidus spécifiques de phosphotyrosine sur les RTK pour être phosphorylées et activées par les RTK.

Les phosphotyrosines sur les RTK induisent également l’inhibition des RTK. Ils sont un site de liaison pour Cbl, une protéine contenant le domaine SH2 qui provoque la dégradation des récepteurs médiée par l’ubiquitine, ce qui désactive la signalisation RTK.