23.2: Petites GTPases - Ras et Rho

Ras et Rho sont de petites GTPases monomères qui agissent en aval du récepteur tyrosine kinase (RTK) et régulent divers processus cellulaires. Ces GTPases passent de l’état actif à l’état inactif en se liant aux nucléotides de guanine.

Trois protéines régulatrices contrôlent leur activité :

• Facteurs d’échange de nucléotides de guanine ou FEM,
• les protéines activatrices de la GTPase ou GAPases, et
• Inhibiteurs de la dissociation nucléotidique de la guanine ou GDI.

Le FEM active la GTPase en échangeant le PIB consolidé avec le GTP. L’activité des GTPases est désactivée par GAP. Ils hydrolysent le GTP lié au PIB. Le GDI arrête en outre la GTPase sous sa forme inactive liée au GDP.

Ras est une GTPase liée à la membrane membranaire et se fixe à la membrane plasmique via des chaînes de prényle. Il existe trois types de Ras présents chez les mammifères : H-Ras, K-Ras et N-Ras. La liaison du ligand du facteur de croissance active les RTK et déclenche Ras-GEF pour déplacer le PIB avec le GTP. Le Ras-GTP actif peut maintenant recruter et activer la première kinase de la cascade de signalisation MAPK, telle que MAPKKK/Raf, déclenchant la signalisation MAPK, initiant ainsi la prolifération cellulaire. Cependant, il hydrolyse rapidement le GTP et est désactivé, empêchant ainsi une prolifération cellulaire incontrôlée. Les formes mutantes hyperactives de Ras restent dans l’état lié au GTP et conduisent souvent à une tumorigenèse.

Les protéines de la famille Rho telles que Cdc42, Rho et Rac modulent la forme, le mouvement et la migration des cellules. Rho peut être soluble ou lié à une membrane. Le RhoGDP soluble se lie au GDI et reste inactif. Suite à la stimulation, le GDI se dissocie, facilitant la localisation membranaire de Rho de l’une des manières suivantes :

1. Les forces d’attraction électrostatiques entre les terminaisons C chargées positivement de Rho et les lipides de la membrane plasmique chargés négativement favorisent sa localisation.
2. Le récepteur tronqué de la kinase B liée à la tropomyosine ou T1 se lie à RhoGDI et le séquestre sur la membrane plasmique, permettant à Rho de s’échapper vers la membrane pour l’activation. Alternativement, les facteurs de déplacement tels que les protéines de la famille ezrin (E), radixine (R) et moesine (M) ou ERM interagissent avec le complexe RhoGTPases-GDI, déplaçant par la suite le GDI de Rho.
3. Alternativement, la phosphorylation de RhoGDI par les protéines kinases déstabilise le complexe RhoGTPases-GDI, libérant Rho pour la localisation membranaire.

Une fois localisé dans la membrane, Rho interagit avec un RhoGEF activé à proximité et subit un échange GDP/GTP. Le RhoGTP activé favorise désormais la signalisation en aval et régule divers processus cellulaires.