23.4: La voie de signalisation JAK-STAT

Plusieurs récepteurs de cytokines ont des protéines Janus kinase ou JAK étroitement liées attachées à leur queue cytosolique. De petites molécules de signalisation telles que les cytokines, les hormones de croissance ou les prolactines se lient aux récepteurs des cytokines et initient leur dimérisation. La dimérisation rassemble les JAK cytosoliques qui trans-phosphorylent et s’activent mutuellement. Les JAK activés phosphorylent maintenant les queues cytosoliques des récepteurs de cytokines, qui servent de sites de liaison pour les protéines adaptatrices telles que les transducteurs de signal contenant le domaine SH2 et les activateurs du facteur de transcription ou STAT. Sept types de facteurs de transcription STAT (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b et STAT6) sont associés aux réponses cellulaires des mammifères. STATs se compose d’un domaine de liaison à l’ADN N-terminal, d’un domaine SH2 et d’un domaine C-terminal avec un résidu de tyrosine conservé.

Les STAT non phosphorylés sont inactifs et restent dans le cytoplasme. JAK phosphoryle le résidu tyrosine C-terminal de STAT une fois qu’ils se lient au résidu phosphotyrosine d’un récepteur de cytokines activé. Les STAT phosphorylés subissent un changement de conformation et se dissocient du récepteur. Deux monomères STAT phosphorylés peuvent maintenant se dimériser via leur domaine SH2. La dimérisation expose le signal de localisation nucléaire (NLS) lorsqu’il se déplace vers le noyau pour se lier à des séquences cis-régulatrices spécifiques d’un gène et initier la transcription.

La signalisation JAK-STAT est essentielle à divers processus cellulaires. Par exemple, la liaison de l’érythropoïétine (Epo) au récepteur EpoR sur les cellules progénitrices érythroïdes active la protéine STAT5. La STAT5 activée induit l’expression de Bcl-xL, une protéine anti-apoptotique qui empêche la mort cellulaire programmée ou l’apoptose tout en facilitant la survie et la différenciation irréversible pour produire des globules rouges.

Une fois qu’une réponse appropriée est obtenue, la voie JAK-STAT est fermée par l’un des trois mécanismes suivants :

1. Régulation par les suppresseurs de la protéine de signalisation des cytokines (SOCS) : SOCS se lie aux résidus de phosphotyrosines d’un récepteur activé via leur domaine SH2. Ensuite, SOCS recrute les ubiquitines ligases E3 via leur domaine boîte SOCS et aide l’ubiquitinylate JAK kinase. Les JAK ubiquitinés sont ensuite dégradés dans le complexe du protéasome.
2. Régulation par les protéines tyrosine phosphatases, SHP1 : SHP1 est une enzyme phosphotyrosine phosphatase contenant deux domaines SH2. SHP1 déphosphoryle les JAK et les inactive.
3. Régulation par les inhibiteurs protéiques des STAT activés (PIAS) : Les protéines PIAS empêchent les dimères STAT activés de se lier à l’ADN, coupant ainsi la cascade de signalisation.

En plus d’activer les STATs, la kinase JAK active également d’autres protéines de signalisation. Les JAK activés sont un site de liaison pour les protéines adaptatrices Grb2-SOS contenant le domaine SH2 contenant le domaine SH2 ou les protéines adaptatrices Grb2-SOS contenant le domaine PI-3K ou SHP-2. La liaison de PI-3K active la voie PI3K /mTOR, tandis que la liaison Grb2-SOS favorise la cascade de signalisation Ras-MAPK.