Voie de Signalisation PI3K/mTOR/AKT

La cible mammifère de la rapamycine (mTOR) est une sérine/thréonine kinase qui régule la croissance, la prolifération et la survie cellulaire en réponse aux hormones, aux facteurs de croissance ou à la disponibilité des nutriments. Cette kinase existe sous deux formes structurellement et fonctionnellement distinctes : le complexe mTOR 1 (mTORC1) et le complexe mTOR 2 (mTORC2). La première forme (mTORC1) est composée d'un Raptor sensible à la rapamycine et d'un substrat Akt riche en proline, PRAS40. En revanche, mTORC2 se compose d'un compagnon insensible à la rapamycine appelé Rictor, la protéine 1 interagissant avec la kinase de carte activée par le stress chez les mammifères (mSin1 ou MAPKAP1). Létal pour les mammifères avec la protéine SEC13 8 (mLST8) est une protéine commune aux deux complexes.

La liaison de l'insuline au récepteur de l'insuline, un RTK, initie la voie mTOR. Les récepteurs activés auto-phosphorylent la tyrosine 960 sur son domaine cytoplasmique. La tyrosine phosphorylée forme un site d'accueil pour le substrat du récepteur de l'insuline (IRS) qui se lie au récepteur via son domaine de liaison à la phospho-tyrosine (PTB). De plus, l’IRS contient un domaine PH qui les aide à lier les phosphoinositides sur la membrane plasmique. Au moins quatre types d'IRS (IRS-1 à 4) contribuent à la signalisation des récepteurs de l'insuline. Une fois liées au récepteur, plusieurs tyrosines de l'IRS sont phosphorylées, ce qui recrute la phosphatidylinositol-3-kinase ou PI-3K contenant le domaine SH2 à la surface cytosolique de la membrane plasmique. Le PI-3K se lie au phosphatidylinositol (4,5)-bisphosphate (PIP2) et produit du phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate ou PIP3. Le PIP3 adjacent fonctionne comme des sites d'accueil pour la protéine kinase B (PKB) ou AKT et la kinase 1 dépendante du 3-phosphoinositide ou PDK1. Lorsque mTORC2 phosphoryle l'AKT au niveau de la sérine 473, il subit un changement de conformation et expose un résidu thréonine 308, ce qui conduit ensuite à la phosphorylation de l'AKT par PDK1.

L'AKT activé se dissocie de la membrane pour phosphoryler une série de cibles en aval afin de favoriser la croissance cellulaire, la prolifération et d'autres réponses. Par exemple, le facteur de transcription forkhead, FOXO3a, est un facteur de transcription qui active la transcription des protéines pro-apoptotiques. La phosphorylation de FOXO3a par l'AKT induit sa liaison à la protéine 14-3-3 et sa séquestration ultérieure dans le cytosol, favorisant ainsi la survie cellulaire. L'Akt activé inhibe également la protéine 2 de la sclérose tubéreuse de Bourneville ou Tsc 2 et favorise l'activation du Rheb. Le Rheb activé (Rheb-GTP) stimule en outre mTORC1 et induit la croissance cellulaire.