23.6: TGF - Voie de signalisation β

La voie de signalisation TGF-β régule la croissance, la différenciation, l’adhésion, la motilité et le développement cellulaires. Les ligands du TGF-β qui induisent la signalisation du TGF-β sont synthétisés sous leur forme latente. Plusieurs protéases ou récepteurs de surface cellulaire tels que les intégrines agissent sur la forme latente, libérant le ligand actif. Il existe trois types de TGF-βs de mammifères : (TGF-β1, TGF-β2 et TGF-β3) qui se lient en tant qu’homodimères ou hétérodimères aux récepteurs du TGF-β. Les récepteurs TGF-β sont de trois types : RI, RII et RIII. Les types RI et RII sont dimériques et ont un domaine sérine/thréonine kinase dans leurs queues cytosoliques. Le récepteur RIII est un protéoglycane de surface cellulaire avec des chaînes de glycosaminoglycanes (GAG). Le RIII, un récepteur transmembranaire, se lie d’abord au ligand et le présente au récepteur RII. Alternativement, le ligand TGF-β peut se lier directement à l’IRI constitutivement actif. RII recrute un RI voisin et le phosphoryle, stimulant ainsi son activité kinase. L’oligomérisation médiée par les ligands des récepteurs sérine/thréonine conduit à la formation d’un complexe tétramère. Le RI activé phosphoryle maintenant le transducteur de signal Smad ou R-Smads activé par le récepteur du transducteur de signal tel que Smad2 ou Smad3. Cela induit des changements conformationnels chez les R-Smads qui démasquent leur signal de localisation nucléaire (NLS). Deux R-Smads phosphorylés forment un complexe avec un co-Smad non phosphorylé tel que le Smad4 et sont transloqués vers le noyau à l’aide d’importines. À l’intérieur du noyau, le complexe trimérique Smad s’associe à des facteurs de transcription tels que TFE3. Ils lient les séquences régulatrices des gènes et induisent l’expression des gènes, provoquant une réponse cellulaire appropriée.

Une fois qu’une réponse spécifique est produite, la voie de signalisation TGF-β est désactivée. Les Smads inhibiteurs ou I-Smads, tels que le Smad6 et le Smad7, jouent un rôle important dans la régulation négative de la signalisation TGF-β. Les I-Smads se lient à la queue cytosolique du récepteur activé et ferment la voie par trois mécanismes :

1. Il entre en compétition avec les R-Smads pour se lier au récepteur et interfère avec la phosphorylation des R-Smad.
2. Il recrute des facteurs régulateurs d’ubiquitylation Smad ou Schtroumpfs qui ubiquitylates le récepteur. Le récepteur ubiquitylé est dirigé pour la dégradation protéasomale.
3. Il dirige la protéine phosphatase pour déphosphoryler le récepteur.

Ces Smads inhibiteurs se lient également au co-Smad, empêchant ainsi sa liaison avec les R-Smads. Il dirige Smad4 pour l’ubiquitylation et la digestion protéasomale, inhibant ainsi la signalisation TGF-β.