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Les récepteurs couplés aux protéines G ou GPCRs sont des récepteurs liés à la membrane qui s'associent de manière transitoire aux protéines G hétérotrimériques et induisent une réponse appropriée aux stimuli sensoriels tels que la lumière, les odeurs, les hormones, les cytokines ou les neurotransmetteurs.
Les GPCR sont également appelés récepteurs heptahéliques, 7TM ou serpentine, et se composent de sept hélices alpha transmembranaires (H1-H7) qui s'étendent sur la bicouche pour former un noyau cylindrique. Les hélices transmembranaires sont reliées par trois boucles extracellulaires et trois boucles cytosoliques. Avec les boucles extracellulaires, les hélices alpha transmembranaires forment la poche centrale de liaison au ligand du GPCR. En revanche, la troisième boucle cytosolique fonctionne comme site de liaison hétérotrimérique à la protéine G.
La liaison du ligand active les GPCR lorsqu'il subit un changement de conformation et lie également les protéines G hétérotrimériques avec une affinité élevée. Un GPCR activé peut se lier et activer plusieurs protéines G pour amplifier le signal. Les protéines G, à leur tour, se lient et activent les effecteurs en aval et provoquent une réponse cellulaire.
Bien que structurellement, tous les GPCR de mammifères soient constitués de sept domaines transmembranaires alpha-hélicoïdaux, ils diffèrent considérablement par leur séquence et leur fonctionnalité. Les GPCR sont globalement classés en cinq classes, dont la classe A (de type rhodopsine), la classe B (de type récepteur de la sécrétine ou B1), la classe B2/type d'adhésion, la classe C (de type récepteur du glutamate) et la classe F (de type frisé).
- La classe A constitue la plus grande sous-famille de GPCR comprenant les rhodopsines et les récepteurs bêta-adrénergiques.
- La classe B comprend les récepteurs de liaison aux hormones comme le glucagon, l'hormone parathyroïdienne et les récepteurs du peptide intestinal vasoactif (VIP).
- La classe des récepteurs d'adhésion ou B2 comprend les récepteurs d'adhésion couplés aux protéines G ou les groupes de récepteurs ADGR tels que ADGRL1 et ADGRG1 qui sont essentiels à l'adhésion et à la migration cellulaires.
- La classe C comprend les récepteurs sensibles au calcium, les récepteurs de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) de type B, les récepteurs métabotropiques du glutamate et plusieurs récepteurs du goût. Contrairement aux autres, ce groupe utilise un module caractéristique de piège à mouches Vénus pour la liaison du ligand.
- La classe F, également appelée frisée, comprend les récepteurs lissés ou Smo et des fonctions dans le développement embryonnaire.
Au total, les humains comprennent plus de 800 GPCR. Beaucoup d’entre eux détectent des hormones, des facteurs de croissance ou des ligands endogènes, tandis que plusieurs autres sont impliqués dans les réponses olfactives et gustatives.
Ainsi, les GPCR régulent des voies physiologiques critiques et constituent une excellente cible médicamenteuse pour traiter des maladies comme le diabète, le cancer, l'obésité, la dépression ou la maladie d'Alzheimer. Près de 35 % des médicaments approuvés mettent en œuvre leurs effets thérapeutiques en interagissant sélectivement avec des GPCR spécifiques. Une classe de médicaments couramment utilisée, les bêtabloquants, ciblent les récepteurs bêta-adrénergiques et traitent des affections telles que l'hypertension, l'arythmie cardiaque et l'anxiété. Les GPCR constituent une cible efficace pour créer un arsenal pour une gamme variée de pathologies.
