5.7: Agonistes cholinergiques à action directe : chimie et relation structure-activité

Les agonistes cholinergiques ou cholinomimétiques imitent l'action de l'acétylcholine pour stimuler le système nerveux parasympathique. Ils sont classés en agents à action directe et à action indirecte. Les médicaments cholinergiques à action directe induisent la réponse parasympathique en se liant directement aux récepteurs muscariniques ou nicotiniques. En comparaison, les médicaments cholinergiques à action indirecte empêchent l'hydrolyse de l'acétylcholine, contribuant indirectement à la réponse parasympathique prolongée.

Les agonistes cholinergiques à action directe comprennent des alcaloïdes naturellement présents dans les plantes et des esters de choline synthétiques. Les exemples d'alcaloïdes naturellement présents comprennent la pilocarpine , l'arécoline et la muscarine. La pilocarpine est le principal alcaloïde trouvé dans le genre d'arbustes Pilocarpus en Amérique du Sud, tandis que la muscarine a été isolée pour la première fois à partir du champignon Amanita muscaria. L'arécoline se trouve dans la noix d'arec du palmier Areca catechu. Les esters de choline synthétiques comprennent la méthacholine, la carbachol et la béthanéchol.

Les esters de choline possèdent des caractéristiques structurelles qui les rendent résistants à l'hydrolyse enzymatique par l'acétylcholinestérase, prolongeant ainsi leurs effets par rapport à l'acétylcholine. La carbachol, contenant un groupe carbamoyle, contribue à une plus grande spécificité pour les récepteurs nicotiniques et une affinité comparativement plus faible pour les récepteurs muscariniques. Cependant, la carbachol présente une résistance accrue à l'hydrolyse par l'acétylcholinestérase. En revanche, la méthacholine, avec un groupe méthyle, présente une activité muscarinique plus élevée et une activité nicotinique plus faible, et elle est lentement hydrolysée par l'enzyme. D'autre part, la béthanéchol, qui contient à la fois des groupes carbamoyle et méthyle, n'a qu'une activité muscarinique et est très résistante à l'hydrolyse enzymatique.

Les agonistes cholinergiques imitent les actions de l’ACh, et ces cholinomimétiques sont des agents à action directe ou indirecte.

Les agonistes à action directe se lient aux récepteurs muscariniques et nicotiniques et les activent et induisent une réponse plus longue que l’ACh.

Ils sont classés comme suit : les esters de choline et leurs dérivés synthétiques et les alcaloïdes naturels.

L’ACh, l’ester endogène de choline, présente un pont éthylène reliant un ammonium quaternaire chargé à un groupe ester, facilitant la liaison de l’ACh au récepteur.

Le groupe ester est cependant sensible à l’enzyme AChE, qui hydrolyse l’ACh et met fin à son action.

Les esters de choline synthétiques sont dérivés de l’ACh. Ils ont une sélectivité de sous-type et sont résistants à l’hydrolyse enzymatique. La présence d’un groupe -CH₃ supplémentaire dans l’agent de liaison confère une sélectivité accrue pour les récepteurs muscariniques.

Les alcaloïdes naturels comprennent les amines tertiaires et quaternaires, qui présentent une spécificité de récepteur et ne sont pas affectées par l’enzyme AChE.