5.8: Agonistes cholinergiques à action directe : pharmacocinétique

Les agonistes cholinergiques à action directe, tels que les esters de choline synthétiques et les alcaloïdes naturels, exercent leurs effets en renforçant les actions de l'acétylcholine et en stimulant le système nerveux parasympathique. Les esters de choline synthétiques partagent des similarités structurales avec l'acétylcholine. Par exemple, ils possèdent un groupe ammonium ou onium quaternaire chargé positivement contribuant à leurs caractéristiques hydrophiles. En conséquence, ils sont mal absorbés dans le corps par voie orale et ne peuvent pas traverser la barrière hémato-encéphalique. En revanche, les alcaloïdes sont des amines tertiaires facilement absorbées par le corps et peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique. Notamment, la muscarine, un alcaloïde contenant une amine quaternaire, est mal absorbée et induit des effets toxiques sur le système nerveux central.

La pharmacocinétique des médicaments cholinergiques à action directe joue un rôle crucial dans leur application thérapeutique. L'acétylcholine est utilisée comme agent pharmacologique lors des chirurgies oculaires pour induire le myosis, et elle est administrée sous forme de collyre. De même, la carbachol est appliquée localement comme collyre dans le traitement du glaucome. De plus, la pilocarpine, un autre alcaloïde, est délivrée à l'œil par le biais d'un insert oculaire pour induire le myosis. La bétanéchol est peu absorbée et est prise par voie orale plusieurs fois par jour ; elle agit principalement sur les voies urinaires et gastro-intestinales et est couramment utilisée pour la rétention urinaire postopératoire. L'excrétion rénale est la principale voie d'élimination des esters de choline et des alcaloïdes. La carbachol, la bétanéchol, la muscarine et la pilocarpine ne sont pas hydrolysées par l'acétylcholinestérase et leur élimination du corps est accélérée par acidification de l'urine.

Rappelons que les agonistes cholinergiques à action directe imitent les actions de l’ACh et sont classés comme esters de choline et alcaloïdes.

Les esters de choline, y compris l’ACh et ses dérivés synthétiques, étant des amines quaternaires, sont de nature hydrophile. Ainsi, ils ont une mauvaise absorption orale et ne parviennent pas à traverser la barrière hémato-encéphalique ou BHE.

L’ACh, l’ester endogène de choline, est rapidement inactivé par les AChE et hydrolysé en choline et en acétate. Par conséquent, une dose IV plus élevée est essentielle pour induire son action pharmacologique.

Les esters de choline synthétiques sont relativement plus stables et résistants à l’hydrolyse par les AChE, ce qui correspond à leur durée d’action plus longue.

En général, les esters de choline sont des agents à courte durée d’action car ils sont rapidement éliminés par l’urine.

Les alcaloïdes naturels sont les amines tertiaires, à l’exception de la muscarine. Ainsi, ils sont facilement absorbés à partir du site d’administration, peuvent traverser la BHE et sont éliminés par la voie rénale.

L’acidification de l’urine peut accélérer l’élimination des alcaloïdes. Comme la protonation des amines tertiaires réduit leur lipophilie, l’acidification favorise l’élimination rénale rapide.