5.12: Agonistes cholinergiques à action indirecte : Chimie et relation structure-activité

Les agonistes cholinergiques à action indirecte sont des agents qui interagissent avec l'enzyme de l'acétylcholinestérase dans la fente synaptique, empêchant la dégradation de l'acétylcholine en choline et en acétate. Par conséquent, la concentration d'acétylcholine dans la fente synaptique augmente. Ces agonistes peuvent être classés en inhibiteurs réversibles et irréversibles selon leur durée d'action.

Les inhibiteurs réversibles présentent des durées d'action courtes à moyennes. Les agents à action brève incluent des alcools simples avec des groupes ammonium quaternaire, tels que l'édrophonium. Les agents à action intermédiaire possèdent des durées d'action moyennes et sont des esters d'acide carbamique contenant des groupes ammonium tertiaire ou quaternaire. La physostigmine, un carbamate naturel, présente un groupe amine tertiaire, tandis que la néostigmine, un ester carbamique synthétique, a un groupe ammonium quaternaire.

Les inhibiteurs irréversibles sont des dérivés de l'acide phosphorique avec de multiples substituants, où un substituant sert de groupe labile. Par exemple, l'échothiophate comprend deux groupes alkoxy et un groupe thiocholine labile. De même, la sarin, un gaz neurotoxique, contient un groupe alkoxy, un groupe alkyle et un groupe halogène labile.

Les agonistes cholinergiques à action indirecte se lient aux enzymes AChE au niveau de la fente synaptique et inhibent l’hydrolyse de l’ACh. Cela se traduit par une concentration accrue d’ACh au niveau de la synapse, ce qui améliore indirectement l’action cholinergique.

En général, ils sont classés comme inhibiteurs réversibles ou irréversibles en fonction de leur durée d’action.

Les inhibiteurs réversibles sont des agents à action courte et intermédiaire.

Les agents à courte durée d’action sont des alcools simples portant des groupes ammonium quaternaires tels que l’édrophonium.

Les agents à action intermédiaire comprennent les esters carbamiques tels que la néostigmine et la physostigmine.

La néostigmine est un carbamate portant un groupe ammonium quaternaire, tandis que la physostigmine est un carbamate naturel avec un groupe amine tertiaire.

Les inhibiteurs irréversibles comprennent les organophosphorés. Ce sont des dérivés de l’acide phosphorique avec plusieurs substituants, où l’un des substituants fonctionne comme un groupe labile.

Par exemple, l’échothiophate se compose de deux groupes alcoxy et d’un groupe thiocholine. Le sarin, un gaz neurotoxique, a un groupe alcoxy, un alkyle et un groupe halogène. Ici, la thiocholine et l’halogène sont des groupes labiles.