5.13: Agonistes cholinergiques indirects : mécanisme d'action

Les agonistes cholinergiques indirects agissent en interagissant avec une enzyme appelée acétylcholinestérase (AChE) dans la fente synaptique. Ils peuvent être des inhibiteurs réversibles ou irréversibles et ont des effets différents sur l'enzyme.

Les inhibiteurs réversibles comme l'édrophonium se lient à une partie spécifique de l'enzyme appelée site catalytique anionique. Ils forment des liaisons non covalentes, ce qui signifie qu'ils ne sont pas fortement attachés à l'enzyme. Cela crée un complexe enzyme–inhibiteur temporaire et moins stable, ce qui entraîne une durée d'action courte.

D'autres inhibiteurs réversibles, tels que les esters d'acide carbamique, se lient à une partie différente de l'enzyme appelée site estératique. Ils remplacent un groupe spécifique sur l'enzyme par leur groupe carbamyle. Cela crée une enzyme carbamoylée, qui subit une hydrolyse lente pendant plusieurs minutes. Par conséquent, ces inhibiteurs ont une durée d'action plus longue.

Les inhibiteurs irréversibles, tels que les organophosphates, se lient également au site estératique de l'enzyme. Cependant, ils forment des liaisons covalentes, qui sont fortes et permanentes. Ces inhibiteurs phosphorylent un groupe spécifique sur l'enzyme hydroxyle sérine, créant un complexe enzyme–inhibiteur irréversible qui dure longtemps.

La stabilité du complexe enzyme–inhibiteur irréversible peut être renforcée davantage par un processus appelé vieillissement. Pendant le vieillissement, l'une des liaisons entre l'oxygène et le phosphore dans l'inhibiteur se rompt, rendant la liaison phosphore–enzyme encore plus forte.

Rappelons que les agonistes cholinergiques à action indirecte inhibent les enzymes AChE. Cela empêche l’hydrolyse de l’acétylcholine dans la synapse et potentialise l’activité cholinergique au niveau des neurones post-synaptiques ou des jonctions neuromusculaires.

Le site actif de l’enzyme a un anionique de liaison à la choline et un sous-site estératique catalytique.

Les inhibiteurs réversibles tels que les alcools simples portant des groupes ammonium quaternaire interagissent électrostatiquement avec l’enzyme. Comme le complexe enzyme-inhibiteur est moins stable et réversible, ces agents ont une courte durée d’action.

Les inhibiteurs réversibles qui sont des esters de carbamoyle transfèrent leur groupe carbamoyle au groupe hydroxyle sérine du sous-site estératique. Comme l’enzyme carbamoylée est plus stable et subit une hydrolyse lente, ces médicaments ont une durée d’action moyenne.

Les organophosphorés, cependant, interagissent de manière covalente et phosphorylent le résidu de sérine. Cela forme un complexe irréversible entraînant un effet durable du médicament.

La stabilité de l'enzyme phosphorylée est améliorée par le processus appelé vieillissement. Ici, l’un des groupes alkyle est perdu, ce qui renforce encore la liaison phosphore-enzyme