5.14: Agonistes cholinergiques indirects : Actions pharmacologiques

Les agonistes cholinergiques indirects, aussi connus sous le nom d'anticholinestérasiques, produisent leurs effets pharmacologiques en améliorant la transmission cholinergique dans différentes parties du corps, incluant la jonction neuromusculaire, les synapses cholinergiques autonomes et le cerveau.

À la jonction neuromusculaire, ces agents fonctionnent en inhibant la dégradation de l'acétylcholine, permettant ainsi à celle-ci de rester liée aux récepteurs et de se lier à des récepteurs voisins. Ce processus entraîne une stimulation répétitive de la plaque motrice, provoquant des secousses musculaires et des fasciculations. Des doses plus élevées peuvent entraîner une dépolarisation prolongée, entraînant un blocage de la transmission neuromusculaire, une faiblesse musculaire et une paralysie. Ces agents sont communément utilisés pour traiter une affection appelée myasthénie grave.

Les anticholinestérasiques activent également l'activité cholinergique dans les synapses postganglionnaires du système nerveux parasympathique. Dans l'œil, ils aident au drainage de l'humeur aqueuse, ce qui contribue à réduire la pression intraoculaire et est bénéfique dans le traitement du glaucome. Dans le système cardiovasculaire, ils induisent une bradycardie (ralentissement du rythme cardiaque) et une hypotension (baisse de la tension artérielle), ce qui les rend utiles dans le traitement de la tachycardie supraventriculaire. De plus, ils provoquent des contractions dans les muscles lisses du tractus gastro-intestinal et urinaire, ce qui aide à traiter des affections telles que l'atonie intestinale post-opératoire et la vessie neurogène.

Les anticholinestérasiques capables de pénétrer la barrière hémato-encéphalique améliorent la transmission cholinergique dans le cerveau. Ils jouent un rôle crucial dans le traitement de la maladie d'Alzheimer, qui implique des perturbations de la transmission cholinergique. De faibles doses de ces agents dans le cerveau produisent une vigilance, tandis que des doses plus élevées peuvent entraîner une confusion, des tremblements, des convulsions, un coma et une insuffisance respiratoire.

Les agonistes cholinergiques à action indirecte agissent en inhibant les acétylcholinestérases, pour prévenir l’hydrolyse de l’ACh et améliorer l’activité cholinergique dans le corps.

Les propriétés pharmacocinétiques de ces agents sont influencées par leurs caractéristiques structurelles.

Par exemple, les agents porteurs d’un azote quaternaire sont relativement polaires, ce qui entraîne une mauvaise absorption orale. Ainsi, les doses orales efficaces requises sont supérieures à la dose parentérale équivalente. De plus, leur faible solubilité dans les lipides limite la distribution du SNC.

En revanche, les agents dont la substitution tertiaire est moins polaire sont bien absorbés par différentes voies, y compris la voie oculaire. Ainsi, ils sont couramment utilisés comme gouttes ophtalmiques topiques.

Les organophosphorés, en revanche, sont hautement solubles dans les lipides et sont rapidement absorbés par toutes les voies. Ils sont facilement répartis dans tout le corps, y compris le SNC.

Suite à la distribution, ces agents sont métabolisés par des estérases dans le foie, le plasma et les muscles squelettiques.

Les métabolites formés qui en résultent sont principalement excrétés sous forme inchangée par voie rénale.