5.19: Antagonistes cholinergiques : Chimie et relation structure-activité

Les antagonistes cholinergiques se lient aux récepteurs cholinergiques et limitent les effets de l'acétylcholine et d'autres agonistes cholinergiques. En fonction de leur affinité spécifique pour les récepteurs cholinergiques, ces antagonistes sont classés comme muscariniques ou nicotiniques. Les anticholinergiques interrompent les innervations parasympathiques tandis que les innervations sympathiques restent intactes. Les antagonistes muscariniques sont également appelés 'antagonistes muscariniques', 'antimuscariniques' ou 'parasympatholytiques'. Les antagonistes nicotiniques sont appelés 'bloqueurs neuromusculaires' et 'bloqueurs ganglionnaires'.

Les antimuscariniques sont classés en trois groupes en fonction de leur source. Le premier groupe comprend les alcaloïdes naturels, tels que l'atropine et la scopolamine. Le deuxième groupe regroupe les dérivés semi-synthétiques de ces alcaloïdes naturels, tels que l'homatropine, l'hyoscine et l'ipratropium. Ils diffèrent de leurs composés parents par leur durée d'action et leur pharmacocinétique. Le troisième groupe regroupe les composés synthétiques tels que la tropicamide, l'oxybutynine et la procyclidine. Les dérivés synthétiques présentent une spécificité de liaison aux différents récepteurs muscariniques. 

 La plupart des anticholinergiques sont composés d'un groupe ester et d'un groupe azote basique séparés par une chaîne carbonée. Un groupe ester intact est essentiel pour une activité anticholinergique puissante, tandis que le substituant azotate est un sel d'ammonium quaternaire dans les anticholinergiques les plus puissants. La chaîne carbonée reliant l'ester au groupe amine peut varier de deux à quatre carbones, les agents les plus puissants ayant deux unités méthylène. Les agents avec une amine tertiaire possèdent également une activité antagoniste considérable. Les anticholinergiques rivalisent avec les agonistes pour un récepteur commun. La présence de cycles et de groupes aromatiques renforce la liaison de l'antagoniste au récepteur. Étant donné que les antagonistes sont plus grands que les agonistes, leurs substitutions cycliques se lient à l'extérieur du site de liaison de l'acétylcholine. Cela bloque efficacement la liaison de l'agoniste.

Les antagonistes cholinergiques, ou parasympatholytiques, bloquent l’activité de l’ACh au niveau des récepteurs muscariniques et nicotiniques.

Les agents qui bloquent sélectivement les récepteurs muscariniques sont appelés antimuscariniques.

Les antimuscariniques comprennent les alcaloïdes naturels, leurs dérivés semi-synthétiques, qui diffèrent du composé parent par leur distribution et leur durée d’action, et les composés synthétiques, qui sont sélectifs pour des sous-types de récepteurs spécifiques.

L’atropine, le prototype de l’antimuscarinique, est un ester de l’acide tropique et de la tropine. Sa structure ressemble à celle de l’acétylcholine et sert de référence pour la conception de nombreux agents antimuscariniques.

En général, la plupart des antimuscariniques contiennent un ester et un groupe amine basique séparés par un agent de liaison de deux à quatre atomes de carbone.

Les composés ayant des substitutions aromatiques, cycliques ou -OH dans la partie acyle de l’ester renforcent l’effet antimuscarinique.

De plus, les dérivés de l’ammonium quaternaire sont comparativement plus puissants que les composés d’origine.

Dans la nature, l’atropine existe sous la forme d’un isomère l(^_) qui est 100 fois plus puissant qu’un isomère d(+). Comme il se racémise rapidement, le mélange racémique d’atropine est utilisé à des fins thérapeutiques.