24.3: Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie : neurokinine-1

Les récepteurs de la neurokinine 1 (NK_1) sont répartis dans le tractus gastro-intestinal, les afférences vagales et les principales régions du SNC, notamment le centre central des vomissements et la zone de déclenchement des chimiorécepteurs (CTZ). Les agents de chimiothérapie stimulent les cellules entérochromaffines du tractus gastro-intestinal (GI) pour libérer de grandes quantités de substance P (SP). La SP est un neuropeptide libéré par des nerfs sensoriels spécifiques en réponse à de nombreux facteurs de stress différents, notamment ceux de la muqueuse gastro-intestinale affectée par la chimiothérapie. La SP se lie à ces récepteurs NK_1 et les active, ce qui entraîne les nausées et les vomissements associés à la chimiothérapie.

Des antagonistes des récepteurs NK_1, comme l'aprépitant (Emend), le nétupitant (Akynzeo) et le rolapitant (Varubi), ont été développés pour contrer cette réponse physiologique. Ces médicaments traversent la barrière hémato-encéphalique, se lient sélectivement aux récepteurs NK_1 et inhibent la liaison de la substance P, prévenant ainsi les nausées et vomissements induits par la chimiothérapie (NVIC).

Les NVIC comportent généralement deux phases : la phase aiguë, qui se développe dans les heures suivant la chimiothérapie, et la phase retardée, qui survient entre deux et cinq jours après le traitement. Alors que la plupart des médicaments antiémétiques contrôlent efficacement la phase aiguë des NVIC, les antagonistes des récepteurs NK_1 sont particulièrement efficaces pour inhiber la phase retardée. Pour des résultats optimaux, ils sont généralement utilisés avec un antagoniste 5-HT_3 et de la dexaméthasone.

Ces antagonistes sont métabolisés principalement par la voie CYP3A4 du foie. Cependant, ils peuvent supprimer le métabolisme hépatique d'agents anticancéreux comme le docétaxel (Taxotere), le paclitaxel (Taxol) et l'imatinib (Gleevec). Les effets indésirables peuvent inclure la fatigue, les douleurs abdominales, la diarrhée, le hoquet et, rarement, la neutropénie.

Le centre central des vomissements et la zone de déclenchement des chimiorécepteurs dans le tronc cérébral sont riches en récepteurs de la neurokinine 1 ou NK₁. Pendant la chimiothérapie, la muqueuse gastro-intestinale libère la substance P, qui traverse la barrière hémato-encéphalique pour se lier et activer le récepteur NK₁, provoquant finalement des vomissements.

Pour lutter contre cela, plusieurs antagonistes des récepteurs NK₁, tels que l’aprépitant, le nétupitant et le rolapitant, sont disponibles. Ils se lient sélectivement aux récepteurs NK₁, bloquant la liaison à la substance P et prévenant les nausées et vomissements induits par la chimiothérapie, ou NVC.

Les NVCC se divisent en deux phases : la phase aiguë survenant peu de temps après le traitement et la phase retardée survenant quelques jours après le traitement.

Les antagonistes des récepteurs NK₁ inhibent efficacement la phase retardée des NVCC. Ils sont généralement utilisés avec des inhibiteurs de phase aiguë – les antagonistes 5-HT₃ et la dexaméthasone.

Ils sont principalement métabolisés par le CYP3A4 hépatique. Notamment, cela peut affecter le métabolisme médié par le CYP3A4 des agents anticancéreux tels que le docétaxel, le paclitaxel et l’imatinib.

D’autres effets indésirables comprennent la fatigue, la diarrhée, le hoquet et la neutropénie.