3.26: Facteurs affectant la dissolution : perméabilité, stabilité et stéréochimie du médicament

Les médicaments administrés par voie orale pénètrent principalement dans la circulation systémique par diffusion passive à travers les membranes intestinales. L’absorption du médicament est influencée par la stabilité du médicament dans le tractus gastro-intestinal, la perméabilité de la membrane, la surface disponible pour l’absorption, la concentration luminale du médicament et le temps de séjour dans la lumière. La perméabilité peut être améliorée en ajustant la lipophilie, la polarité ou la taille moléculaire du médicament, favorisant ainsi son transport passif à travers les membranes intestinales.

Les médicaments administrés par voie orale peuvent être confrontés à des problèmes de stabilité pendant leur durée de conservation ou dans le tube digestif, ce qui entraîne une faible biodisponibilité. Les deux principaux problèmes sont la dégradation en une forme inactive et les interactions avec les composants de la forme galénique ou du tube digestif, qui peuvent donner lieu à des complexes peu solubles ou non absorbables. L’enrobage entérique des médicaments administrés par voie orale est une stratégie courante pour les protéger de l’environnement acide de l’estomac. Par exemple, l’érythromycine se dégrade rapidement dans un estomac acide, mais un enrobage entérique peut la stabiliser, améliorant ainsi la biodisponibilité.

Environ 60 % des médicaments administrés par voie orale sont chiraux (ils ont deux formes qui sont des images miroir l’une de l’autre, appelées énantiomères), la majorité étant commercialisée sous forme de mélanges racémiques (avec des quantités égales de chaque énantiomère). Les énantiomères présentent souvent des propriétés physicochimiques différentes, telles que les points de fusion et les solubilités, qui ont un impact direct sur les taux de dissolution. Par exemple, un énantiomère peut former une structure cristalline plus stable, entraînant une dissolution plus lente, tandis que l’autre peut avoir une forme moins stable qui se dissout plus facilement.

Malgré des propriétés physiques et chimiques identiques, les énantiomères présentent des différences de configuration spatiale importantes, ce qui conduit à des interactions différentes avec les cibles biologiques. Les processus biologiques passifs reposent uniquement sur les caractéristiques physiques et chimiques d’une molécule et ne présentent pas de sélectivité pour un isomère par rapport à un autre. Cependant, les processus biologiques nécessitant une interaction médicamenteuse avec une macromolécule, comme la liaison aux protéines, peuvent présenter une stéréosélectivité, car un seul des énantiomères du médicament peut se lier à son vecteur.

La plupart des médicaments étant absorbés de manière passive, ils ne présentent pas de stéréosélectivité. À l’inverse, une preuve d’absorption stéréosélective indique qu’un médicament est absorbé par un processus médié par un vecteur. Dans le développement de médicaments, l’optimisation de la perméabilité, la garantie de la stabilité et la compréhension de la stéréochimie sont essentielles pour améliorer l’efficacité, la sécurité et la biodisponibilité des médicaments, déterminant ainsi le succès thérapeutique d’un médicament.