5.8: Réactions de phase II : Glucuronidation

La glucuronidation, un processus pivot de biotransformation de phase II, implique le couplage de l’acide glucuronique à un médicament ou à un xénobiotique. Compte tenu de sa présence généralisée et de son rôle critique dans le métabolisme des médicaments, il est considéré comme la réaction de phase II la plus cruciale. Il améliore la solubilité dans l’eau des substances, aidant à leur expulsion du corps. La force motrice de ces réactions est un groupe d’enzymes connues sous le nom d’UDP-glucuronosyltransférases (UGT). Les UGT facilitent le transfert d’une fraction d’acide glucuronique de l’acide UDP-glucuronique au substrat, formant un conjugué glucuronide. Ce conjugué, étant plus polaire, est rapidement excrété par les reins.

La formation du glucuronide implique plusieurs étapes. Initialement, l’enzyme UGT se lie à la fois au substrat et à l’acide UDP-glucuronique. Ensuite, la fraction acide glucuronique est transférée à un groupe fonctionnel sur le substrat, tel qu’un groupe hydroxyle (–OH), amine (–NH₂), thiol (–SH) ou carboxyle (–COOH), ce qui donne un métabolite glucuronide. Selon le site de conjugaison, il existe différents types de glucuronides. Les O-glucuronides impliquent la fixation de l’acide glucuronique avec un groupe hydroxyle, des N-glucuronides avec un groupe amine, des S-glucuronides avec un groupe thiol et des C-glucuronides avec un atome de carbone.

Plusieurs médicaments couramment utilisés, tels que l’acétaminophène, la morphine et l’ibuprofène, subissent une glucuronidation. Par exemple, l’acétaminophène est métabolisé en un conjugué de glucuronide avant l’excrétion urinaire. La morphine se transforme en morphine-3-glucuronide, un métabolite polaire et moins actif, tandis que l’ibuprofène est métabolisé en un conjugué glucuronide inactif. En plus de ceux-ci, les antidépresseurs comme l’amitriptyline et les médicaments anti-VIH comme le raltégravir subissent également une glucuronidation. Cette réaction joue un rôle important dans le métabolisme de divers médicaments dans différentes classes thérapeutiques, assurant leur élimination efficace et réduisant leur toxicité potentielle.