25.15: Les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase 4

La dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) est une sérine protéase largement distribuée dans l'organisme. Elle est impliquée dans l'inactivation des hormones GLP-1 et GIP, qui sont essentielles à la régulation de l'insuline. Les inhibiteurs de la DPP-4, tels que la sitagliptine (Januvia), la saxagliptine (Onglyza), la linagliptine (Tradjenta), l'alogliptine (Nesina) et la vildagliptine (Galvus), aident à augmenter la proportion de GLP-1 actif, améliorant ainsi la sécrétion d'insuline. Ces inhibiteurs fonctionnent en se liant de manière compétitive à la DPP-4. Cette liaison provoque une augmentation significative des hormones GIP et GLP-1 actives, ce qui conduit à une meilleure sécrétion d'insuline et à une diminution des taux de glucagon. Il en résulte une amélioration de la glycémie à jeun et postprandiale sans affecter la sensibilité à l'insuline, la motilité gastrique ou la satiété.

Utilisés seuls, les inhibiteurs de la DPP-4 réduisent les taux d'A_1c de 0,8 % en moyenne. Ils sont également efficaces lorsqu'ils sont ajoutés à d'autres traitements contre le diabète, réduisant l'A_1c d'environ 0,5 %.

Les doses recommandées pour les inhibiteurs de la DPP-4 varient : alogliptine (25 mg), linagliptine (5 mg), saxagliptine (5 mg), sitagliptine (100 mg) et vildagliptine (50 mg une ou deux fois par jour). Les inhibiteurs de la DPP-4 sont efficacement absorbés par l'intestin grêle. La plupart circulent principalement sous forme libre et sont excrétés inchangés dans l'urine ; des doses plus faibles doivent être administrées chez les patients ayant une fonction rénale réduite. La linagliptine se lie largement aux protéines plasmatiques et est éliminée principalement par le système hépatobiliaire. La saxagliptine, métabolisée par les enzymes microsomales hépatiques, nécessite un ajustement de la posologie lorsqu'elle est administrée conjointement avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4.

Aucun effet indésirable n’est observé avec les inhibiteurs de la DPP-4. Cependant, des études de grande envergure sur la sécurité cardiovasculaire n’indiquent aucun impact significatif sur l’incidence des événements cardiovasculaires pour la plupart des inhibiteurs de la DPP-4. La saxagliptine fait exception, car elle a été associée à un risque accru d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Cela suggère que la saxagliptine nécessite une sélection et une surveillance minutieuses des patients, en particulier chez les personnes ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque ou celles présentant un risque cardiovasculaire élevé. La FDA met en garde contre des douleurs articulaires rares et sévères avec cette classe de médicaments. La DPP-4 est exprimée dans les lymphocytes, ses effets sur la fonction immunitaire doivent donc être examinés de près à mesure que davantage de patients sont traités avec ces composés.

La dipeptidil peptidase 4, ou inhibiteurs de la DPP-4, appelés gliptines, inhibent l’inactivation de l’hormone incrétine.

Ces médicaments se lient à la DPP-4, augmentant les niveaux d’hormones actives GIP et GLP-1.

Cela améliore la sécrétion d’insuline et réduit les niveaux de glucagon, remédiant ainsi au jeûne et à l’hyperglycémie postprandiale sans affecter directement la sensibilité à l’insuline, la motilité gastrique ou la satiété.

Certains exemples de cette classe comprennent la sitagliptine, la saxagliptine, la linagliptine et la vildagliptine.

Lorsqu’ils sont utilisés seuls, les inhibiteurs de la DPP-4 diminuent les taux d’A1c de 0,8 % en moyenne. Cependant, lorsqu’ils sont combinés à d’autres hypoglycémiants, ils entraînent une diminution totale des taux d’A1c de 1,3 %

La linagliptine subit une liaison extensive aux protéines plasmatiques et une clairance hépatobiliaire. La saxagliptine est métabolisée par les enzymes microsomales hépatiques et nécessite un ajustement posologique lorsqu’elle est administrée en même temps que des inhibiteurs puissants du CYP3A4.

Bien que ces agents soient bien tolérés, ils présentent rarement des effets indésirables, tels que des risques d’insuffisance cardiaque, des douleurs articulaires sévères et une pancréatite.