Ce résumé décrit une nouvelle méthode pour évaluer le développement de la neurotoxicité chez les patients recevant un traitement de chimiothérapie. Bien que les méthodes classiques d'évaluation sont limités dans leur capacité à détecter les premiers changements dans la fonction nerveuse, les techniques de l'excitabilité nerveuse fournir une identification précoce des patients à risque de neurotoxicité sévère et un aperçu de la physiopathologie.
Article de méthode
Évaluation excitabilité nerveuse dans induits par la chimiothérapie Neurotoxicité
Dans cet article
Résumé
Résumé
La neurotoxicité induite par la chimiothérapie est une conséquence grave du traitement du cancer, qui survient avec certaines des chimiothérapies les plus couramment utilisées1,2. La neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie provoque des symptômes d'engourdissement et de paraesthésie dans les membres et peut évoluer vers des difficultés dans les gestes fins et la marche, entraînant une altération fonctionnelle. En plus de provoquer des symptômes préoccupants, la neuropathie induite par la chimiothérapie peut limiter le succès du traitement, conduisant à une réduction de la dose ou à l'arrêt prématuré du traitement. Les symptômes neuropathiques peuvent persister à long terme, laissant des lésions nerveuses permanentes chez des patients dont le pronostic est par ailleurs favorable3. À mesure que la chimiothérapie est utilisée de plus en plus fréquemment à des fins préventives et que les taux de survie augmentent, l'importance de la neurotoxicité durable et significative ne cessera de croître.
Il n'existe aucune option de traitement ou de neuroprotection établie, ni de méthodes d'évaluation sensibles. Une évaluation appropriée de la neurotoxicité sera essentielle en tant que facteur pronostique et en tant que critères d'évaluation pertinents pour les futurs essais d'agents neuroprotecteurs. Les méthodes actuelles d'évaluation de la gravité de la neuropathie induite par la chimiothérapie utilisent des échelles de gradation clinique qui se sont révélées insuffisamment sensibles aux changements et manquant d'objectivité inter-observateur4. Les études conventionnelles de conduction nerveuse fournissent des informations sur l'amplitude du potentiel d'action composé et la vitesse de conduction, qui sont des mesures relativement peu spécifiques et n'offrent pas d'informations sur la fonction des canaux ioniques ou le potentiel de membrane au repos. Par conséquent, des études antérieures ont montré que les études conventionnelles de conduction nerveuse ne sont pas sensibles aux premiers changements liés à la neurotoxicité induite par la chimiothérapie4-6. En comparaison, les études d'excitabilité nerveuse utilisent des techniques de suivi du seuil qui ont été développées afin d'évaluer in vivo la fonction des canaux ioniques, des pompes et des échangeurs dans les axones myélinisés de grande taille chez l'humain7-9.
Les techniques d'excitabilité nerveuse ont été établies comme un outil permettant d'examiner le développement et la gravité de la neurotoxicité induite par la chimiothérapie10-13. Composées d'un certain nombre de paramètres d'excitabilité, les études sur l'excitabilité nerveuse peuvent être utilisées pour évaluer la neurotoxicité aiguë apparaissant immédiatement après l'infusion ainsi que le développement d'une neurotoxicité chronique et cumulative. Les techniques d'excitabilité nerveuse sont réalisables en milieu clinique, chaque test nécessitant seulement 5 à 10 minutes pour être effectué. Le matériel d'excitabilité nerveuse est facilement disponible sur le marché, et un système portable a été conçu afin que les patients puissent être testés in situ dans le cadre d'un centre d'infusion. En outre, ces techniques peuvent être adaptées pour être utilisées avec plusieurs types de chimiothérapies.
Chez les patients traités par l'oxaliplatine, un agent chimiothérapeutique principalement utilisé contre le cancer colorectal, les techniques d'excitabilité nerveuse permettent d'identifier les patients à risque de neurotoxicité avant l'apparition d'une neuropathie chronique. Des études sur l'excitabilité nerveuse ont révélé le développement d'une canalopathie aiguë des canaux Na+ dans les axones moteurs et sensitifs10-13. Il est important de noter que les patients présentant des modifications de l'excitabilité en début de traitement étaient par la suite plus susceptibles de développer une neurotoxicité modérée à sévère11. Toutefois, au cours du traitement, des modifications longitudinales marquées n'ont été observées que dans les axones sensitifs, permettant de prédire l'issue neurologique clinique chez 80 % des patients10. Ces modifications présentaient un profil différent de celui observé de façon aiguë après l'infusion d'oxaliplatine et reflètent très probablement le développement progressif de lésions axonales importantes et de modifications du potentiel de membrane dans les nerfs sensitifs durant le traitement par l'oxaliplatine10. Des anomalies significatives apparaissent dès le début du traitement, avant toute réduction des mesures conventionnelles de la fonction nerveuse, suggérant que les paramètres d'excitabilité pourraient constituer un biomarqueur sensible.
Protocole
1. Préparation du patient
- Les patients sont référés par le Département d'oncologie médicale de l'excitabilité nerveuse base tester avant le début de la chimiothérapie.
- Aptitude des patients pour les essais excitabilité doit être déterminée. Les patients doivent être exclus s'ils ont des antécédents ou des preuves de base neurophysiologique de la neuropathie périphérique, ont reçu un traitement préalable de chimiothérapie neurotoxique ou s'il ya des contre-indications pour les tests d'excitabilité.
2. Procédures excitabilité axonales
- Entreprendre protocoles excitabilité sensorielles et motrices sur le nerf médian, en utilisant les QTracS semi-automatiques système informatisé (Institute of Neurology, Queen Square, Royaume-Uni), un isolé linéaire bipolaire stimulateur à courant constant (Digitimer, Welwyn Garden City, Royaume-Uni) et un amplificateur ( Sapphire IIA, Medelec, Royaume-Uni).
- Préparer la surface de la peau au niveau du poignet et l'avant-bras avec un gel abrasive ou un tampon pour réduire la peaula résistance, suivie par l'application d'un tampon alcoolisé.
- Préparer le site d'enregistrement des enregistrements pour des automobiles avec non polarisables électrodes placées sur le ventre du muscle du muscle court abducteur du pouce et un 4cm électrode de référence pour enregistrer distales Composé moteur potentiels d'action (CMAP).
- Préparer le site d'enregistrement pour les enregistrements sensorielles - en utilisant des électrodes annulaires placées au niveau des articulations interphalangiennes proximales et distales pour l'enregistrement et des électrodes de référence, respectivement, à enregistrer les potentiels d'action composés sensoriels (CSAPs).
- Placez une plaque de terre électrochirurgicale neutre dans la paume, avec un gel conducteur.
- Le bruit électrique dans la configuration d'enregistrement doit être retiré autant que possible, en utilisant un Humbug 50/60 Hz Bruit éliminateur (Quête Scientific Instruments, North Vancouver, Canada).
- Stimuler le nerf médian au niveau du poignet. Site de stimulation doit être choisie comme le site de seuil le plus bas, en utilisant une électrode bipolaire repositionnable et par la suite un non-pélectrode olarizable.
- L'électrode anode doit être placée à 10 cm en amont de l'électrode de stimulation sur les os.
- Surveiller la température au niveau du site de stimulation pendant l'essai et faire en sorte que la température est supérieure à 32 ° C.
3. Protocoles excitabilité axonales
- Enregistrer une courbe de stimulus-réponse en complétant graduellement augmenter le stimulus jusqu'à ce que la réponse est maximale et n'augmente pas lorsque l'intensité du stimulus est encore accrue.
- L'amplitude cible de suivi de seuil est réglée automatiquement à 30% -40% de l'amplitude maximale, correspondant à la zone de plus grande pente de la courbe stimulus-réponse.
- Selon le procédé de Bostock et al., 1998, des changements dans courant de seuil nécessaire pour atteindre l'amplitude cible sont suivis ligne.
- Enregistrer les paramètres d'excitabilité multiples, y compris seuil électrotonus (TE), cycle de récupération (RC) et de courant de seuil (I / V) relationtel que décrit dans Kiernan et al., 2000 et Kiernan et al., 2001.
- Seuil électrotonus est évaluée en utilisant des courants 100ms infraliminaires polarisants, avec kit de polarisation actuelle à ± 40% du seuil de commande (Fig. 1). Le changement dans le courant de seuil nécessaire pour maintenir amplitude de la réponse cible à la suite de deux-et hyper-polarisation est enregistré. Seuil électrotonus fournit une évaluation de conductances internodales et le potentiel de membrane, avec des réponses dans le sens hyperpolarisation à la fin de l'impulsion de polarisation (90-100 ms) fortement associé avec le potentiel de membrane.
- Le cycle de récupération est évalué à l'aide d'un paradigme d'impulsion jumelés (Fig. 2), avec un stimulus conditionné supramaximale initiale suivie à différents intervalles par un stimulus d'essai (de 2,5 ms à 200 ms). Suite à la relance supramaximale, il est plus difficile à générer une réponse ultérieure, appelé «réfractaire», reflétant l'inactivation de la tension-gATED les canaux Na +. Suite à la période réfractaire, une période de facilitation appelé superexcitability se produit.
- Courant seuil relation est évaluée en utilisant des courants de polarisation de 200 ms qui varient en force à partir de +50% à -100% du seuil.
4. D'évaluation des patients
- Grâce à ces techniques, les patients sont évalués à la fois aiguë et longitudinalement à travers un traitement de chimiothérapie. Pour évaluer la neurotoxicité aiguë, les patients retournent pour l'évaluation post-chimiothérapie dans les 48 heures suivant le traitement.
- Pour examiner la neurotoxicité chronique, les évaluations prises avant la perfusion de chimiothérapie sont comparées longitudinalement à travers les cycles de traitement.
- En plus des tests excitabilité axonale, classiques échelles de notation cliniques devraient être utilisés pour évaluer la neurotoxicité induite par la chimiothérapie, y compris le National Cancer Institute - Common Criteria pour la sous-échelle des effets indésirables des événements neuropathie sensorielle, neuropathie Score Total et patl'évaluation des résultats ient-déclarée.
5. Analyse et interprétation
- Pour identifier la neurotoxicité aiguë, les résultats sont comparés le traitement pré-et post-chimiothérapie. Pour évaluer le développement de changements longitudinaux dans la fonction nerveuse, les résultats sont comparés entre les traitements. Les principaux paramètres d'évaluation incluent la période réfractaire, superexcitability, l'ampleur du changement de seuil en seuil (électrotonus hyperpolarisant 90-100 ms), en plus des paramètres classiques tels que l'amplitude de crête et la latence.
- Pour évaluer l'évolution de l'ensemble des paramètres de l'excitabilité au cours du traitement, un score composite est calculé excitabilité. Le changement de trois paramètres: électrotonus superexcitability, réfractaire et le seuil (90 à 100 ms hyperpolarisant) - se résume de la formation initiale aux traitements définitifs pour donner un marqueur global de changement.
6. Les résultats représentatifs
Exemples de résultats d'excitabilité dans un patient traités avec l'oxaliplatine sont fournis. Immédiatement après l'oxaliplatine perfusion, les modifications aiguës de l'excitabilité à la fois sensorielle et motrice développer, suggérant l'élaboration d'une canalopathie fonctionnelle Na + 10 -13. Toutefois, un changement significatif dans les paramètres de l'excitabilité multiples se développe progressivement à travers le traitement que dans l'oxaliplatine axones sensoriels, avec axones moteurs ne sont pas touchés (Fig. 3), ce qui reflète largement les dommages sensorielle axonale et le changement potentiel de membrane. Ce modèle correspond à l'expression clinique des symptômes chroniques de la neurotoxicité induite par l'oxaliplatine. Changements dans l'excitabilité des axones sensoriels précède la réduction de l'amplitude de crête tel qu'évalué par des techniques classiques de la conduction nerveuse, et suggèrent que les techniques de l'excitabilité axonale peut fournir un outil d'évaluation pour le début de l'oxaliplatine sensibles neurotoxicité induite.
Figure 1.
Figure 2. Cycle de récupération de l'excitabilité, ce qui démontre la séquence caractéristique des changements d'excitabilité après conduction de l'influx, avec une période d'excitabilité réduite (réfractarité) jusqu'à 3 ms suite à un stimulus supramaximale, suivie d'une période d'excitabilité accrue (superexcitability) un pic à 5 -7 ms et par la suite l'excitabilité réduite (subexcitability). Le protocole d'impulsions couplé paradigme stimulus est encadré.
Figueure 3. changements excitabilité des axones sensoriels oxaliplatine patients traités avec des enregistrements de référence figurant dans les enregistrements en noir et post-traitement indiqués en blanc, à la suite 4-6 mois de traitement oxaliplatine. Ces changements sont censées refléter largement atteinte axonale et le changement potentiel de membrane. Une image de l'excitabilité set-up dans le cadre d'oncologie est montré à gauche. Cliquez ici pour agrandir l'image .
Discussion
Induits par la chimiothérapie neuropathie est un effet secondaire sérieux du traitement du cancer, ce qui peut affecter cours de traitement et de produire d'invalidité du patient de longue durée. Il ya un manque de mesures d'évaluation sensibles et objective pour mesurer spécifiquement un dysfonctionnement des nerfs chez les patients traités par chimiothérapie. Le développement clinique des techniques de l'excitabilité des axones a fourni des informations utiles et prédictive pour l'évaluation de la neurotoxicité induite par la chimiothérapie. En fournissant des informations sur la fonction du canal ionique, potentiel de repos, et fonction de la membrane axonale, ces techniques permettent un aperçu des processus physiopathologiques qui sous-tendent la dysfonction axonale chez les patients cancéreux traités par chimiothérapie. En outre, les techniques de l'excitabilité des axones ont été démontrés pour être réalisable dans le cadre d'oncologie clinique, et un seul test peut être complété en 5-10 minutes.
Dans l'oxaliplatine chez les patients traités, les techniques de l'excitabilité axonale fournirun biomarqueur sensible qui permet une identification précoce des patients à risque de neurotoxicité sévère. En comparaison avec les classiques études de conduction nerveuse qui identifient des lésions nerveuses oxaliplatine induit seulement après la perte axonale a déjà eu lieu, les études d'excitabilité des axones des marqueurs prédictifs de la dysfonction du nerf avant la perte axonale. En tant que tel, les études d'excitabilité des axones peuvent être utilisés pour fournir une évaluation de la fonction nerveuse dans les essais cliniques de potentiels des stratégies de neuroprotection, de déterminer objectivement l'efficacité neuroprotectrice.
Déclarations de divulgation
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Matériaux
| Nom | Entreprise | Numéro de catalogue | Commentaires |
|---|---|---|---|
| Équipements et de matériaux | Entreprise | ||
| Programme QTracS | Digitimer, Institute of Neurology, Queen Square, Royaume-Uni | ||
| DS5 isolé linéaire bipolaire stimulateur de courant constant | Digitimer | ||
| Sapphire IIA Amplificateur | Medelec | ||
| Humbug 50/60 Hz Bruit éliminateur | Quête Scientific Instruments | ||
| Polarisables non électrodes | Unomedical | ||
| Électro-neutre plaque de terre | Unomedical |
Références
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Réimpressions et autorisations
