Method Article

Identification des modèles de covariance spatiale liés à la maladie en utilisant des données de neuro-imagerie

DOI:

10.3791/50319

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June 26th, 2013

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Center for Neurosciences, The Feinstein Institute for Medical Research

In This Article

Summary

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Techniques multivariées, y compris l'analyse en composantes principales (ACP) ont été utilisées pour identifier les schémas de signature de changement régional dans les images fonctionnelles du cerveau. Nous avons développé un algorithme pour identifier les biomarqueurs du réseau reproductibles pour le diagnostic des maladies neurodégénératives, l'évaluation de la progression de la maladie et l'évaluation objective des effets du traitement dans les populations de patients.

Abstract

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Le modèle de sous-profil à l'échelle (SSM) 1-4 est un algorithme multivarié PCA basée qui identifie les principales sources de variation de patients et les données d'image du cerveau du groupe de contrôle, tout en rejetant moins de composants (figure 1). Appliqué directement à des données de covariance voxel par voxel d'images multimodales état d'équilibre, une image entière ensemble du groupe peut être réduite à quelques motifs importants de covariance linéairement indépendants et les scores de sujet correspondant. Chaque modèle, appelé un groupe de sous-profil invariant (SIG), est une composante principale orthogonale qui représente un réseau réparti dans l'espace de régions du cerveau liées entre fonctionnellement. Grands effets scalaires moyennes mondiales qui peut masquer les petites contributions spécifiques réseau sont éliminés par la conversion logarithmique inhérente et signifient centrage des données 2,5,6. Sujets expriment chacun de ces modèles à un degré variable représentée par un score simple scalaire qui peut corréler avec clin indépendantdescripteurs iCal ou psychométrique 7,8. En utilisant l'analyse de régression logistique des sujets scores (valeurs d'expression de modèle), les coefficients linéaires peuvent être dérivées de combiner plusieurs composants principaux dans des modèles de covariance spatiale liés à la maladie unique, à savoir les réseaux composites avec une meilleure discrimination des patients provenant de sujets témoins en bonne santé 5,6. La validation croisée dans l'ensemble de dérivation peut être réalisée en utilisant des techniques de rééchantillonnage bootstrap 9. Validation avant est facilement confirmé par l'évaluation du score directe des modèles dérivés de séries de données prospectives 10. Une fois validées, les motifs liés à la maladie peuvent être utilisés pour marquer des patients par rapport à un échantillon de référence fixe, souvent l'ensemble des sujets en bonne santé qui ont été utilisées (avec le groupe de la maladie) dans le calcul du modèle original 11. Ces valeurs normalisées peuvent à leur tour être utilisés pour aider dans le diagnostic différentiel et 12,13 pour évaluer la maladieprogression et le traitement des effets au niveau du réseau 7,14-16. Nous présentons un exemple de l'application de cette méthodologie à FDG PET données de patients atteints de la maladie de Parkinson et les contrôles normaux en utilisant notre logiciel maison pour dériver un modèle de covariance caractéristique biomarqueur de la maladie.

Introduction

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Les maladies neurodégénératives ont été largement étudiés en utilisant des techniques permettant de localiser et de quantifier les anomalies du métabolisme du cerveau ainsi que des méthodes non-déductives qui étudient les interactions régionales 17. Stratégies d'analyse multivariée pilotés par les données, comme l'analyse en composantes principales (ACP) 1,2,4,18 et analyse en composantes indépendantes (ICA) 19,20, ainsi que des techniques supervisées comme moindres carrés partiels (PLS) 21 et les tendances ordinales canoniques analyse des variables aléatoires (TRO / CVA) 22 peut révéler des motifs caractéristiques ou de «réseaux» d'activité interdépendants. Les bases de procédures multivariées, en particulier le modèle de sous-profil à l'échelle (SSM) 1,2,4-6,18 ont été décrits précédemment dans JoVE 3. Cette approche basée sur PCA a été initialement développé pour examiner les relations de covariance fonctionnelles anormales entre les régions du cerveau en images de volumes simples état d'équilibre de la circulation sanguine cérébrale et acq du métabolismeuired à l'état de repos des modalités telles que le PET et SPECT qui présentent des caractéristiques haut rapport signal-bruit. Modèles de SSM spécifiques à la maladie sont des biomarqueurs d'imagerie qui reflètent les différences globales de la topographie régionale chez les patients par rapport aux sujets normaux 7,16 et peut refléter un processus de réseau unique ou l'assimilation de plusieurs fonctions anormales complexes 23. Réseaux cérébraux de modèle de covariance métaboliques sont associées à des valeurs d'expression (sous réserve scores) qui peuvent distinguer entre les groupes normaux et pathologiques et de fournir des mesures fondées sur le réseau qui sont en corrélation avec les évaluations cliniques de sévérité de la maladie. En règle générale, sous réserve scores pour ces modèles augmentent avec la progression de la maladie et peuvent même être exprimées avant l'apparition des symptômes 14,24. En effet, les biomarqueurs de réseau liés à la maladie ont été caractérisées par des troubles neurodégénératifs tels que la maladie de Parkinson 10 (PD), la maladie de Huntington 25 (HD) et de la maladie d'Alzheimer 8 (AD). Surtout, topographies métaboliques liés à la maladie ont également été identifiés pour les troubles du mouvement parkinsoniens atypiques telles que l'atrophie de système multiple (MSA) et la paralysie supranucléaire progressive (PSP). Ces modèles ont été utilisés de concert pour le diagnostic différentiel des individus avec des "sosies" syndromes cliniquement similaires 12,13,26.

En revanche, les méthodes unidimensionnelles voxel IRMf typiques évaluer l'importance des différences entre les patients et les contrôles en grappes cérébrales isolées. Plus récemment, des méthodes ont été développées pour mesurer la connectivité fonctionnelle entre les régions du cerveau diversement définies 27-29. Cette définition de la connectivité fonctionnelle est limitée à l'objet et de la région des interactions et dévie spécifiques du concept original SSM / PCA qui fait référence à l'interconnexion transversale des régions du réseau du cerveau répartis dans l'espace intrinsèques 1,2,23,30. À leur avantage, les plates-formes d'IRM unere facilement installé, largement disponible, non-invasive et nécessitent généralement le temps de balayage plus court que les modalités d'imagerie de radiotraceurs traditionnels tels que le PET ou SPECT entraînant une recrudescence des méthodologies potentielles décrites dans la littérature récente. Cependant, les signaux d'IRMf en fonction du temps obtenues fournissent des mesures indirectes de l'activité neuronale locale 31,32. Les algorithmes d'analyse généralement complexes employées ont été limités par la taille des jeux de données, le bruit physiologique inhérente à signaux IRMf, ainsi que la grande variabilité de l'activité cérébrale qui existe entre les sujets et les régions 19,23. Bien que des informations intéressantes sur l'organisation du cerveau peut être déduite des propriétés des «réseaux» IRMf, ils n'ont pas été suffisamment stable pour être utilisée en tant que biomarqueurs de la maladie fiables. En outre, les topographies de réseau qui en résultent ne sont pas nécessairement équivalents à ceux identifiés à l'aide des méthodes d'imagerie fonctionnelle établis tels que SSM / APC. Pour èmee majeure partie, rigoureuse validation croisée des topographies de IRMf résultant a fait défaut avec quelques exemples d'application réussie de l'avant des modèles dérivés des données de numérisation potentiels de cas isolés.

Un avantage de l'analyse de covariance PCA réside dans sa capacité à identifier les sources les plus importantes de la variation des données dans les premières composantes principales, mais il est inefficace si les vecteurs propres de premier plan constituent des facteurs de bruit aléatoire plutôt que la réponse réelle du réseau intrinsèque. En sélectionnant seulement les quelques premiers vecteurs propres et de limiter à ceux qui montrent des différences significatives dans les scores de contrôle du patient par rapport à la normale, nous réduisons considérablement l'influence des éléments sonores. Cependant, à l'approche de base décrite ici, ces mesures peuvent ne pas être suffisante pour générer des estimateurs robustes dans un ensemble de données IRMf typique à l'exception des modalités décrites ci-dessous.

Ainsi, en raison de la relation directe de g stable régionallucose métabolisme et l'activité synaptique 33, cette méthodologie a été principalement appliquée à l'analyse de l'état reste FDG PET données. Toutefois, étant donné que le débit sanguin cérébral (CBF) est étroitement associée à l'activité métabolique dans l'état de repos 10,11,34, 35,36 SPECT et plus récemment artérielle marquage de spin (ASL) des méthodes d'imagerie IRM de perfusion 37,38, ont été utilisés pour évaluer l'activité métabolique anormale dans des cas individuels. Cela dit, la dérivation des modèles de covariance spatiale fiables avec IRMf état ​​de repos (rsfMRI) est aussi noté précédemment pas simple 31,32. Même si, SSM / PCA analyse préliminaire des données rsfMRI de patients parkinsoniens et les sujets témoins a révélé quelques homologies topographiques entre les modèles liés à la maladie identifiés à l'aide des deux modalités, le PET et l'amplitude des fluctuations à basse fréquence (ALFF) de BOLD IRMf 39,40 . Enfin, nous notons aussi que cette approche a été appliquée avec succès dans voxel base morphométrie (VBM) des données d'IRM structurelles 41,42, révélant modèles de covariance spatiale distinctifs associés à la perte de volume liée à l'âge et à d'autres comparaisons de VBM et modèles ASL dans les mêmes sujets 43. La relation entre la SSM / PCA topographies de covariance spatiales et des réseaux du cerveau analogues identifiés à l'aide de différentes approches analytiques et plates-formes d'imagerie est un sujet d'enquête en cours.

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Protocol

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1. Collecte de données et prétraitement

  1. Procédé SSM / PCA peut être appliqué à des images de volumes individuels obtenus à partir de diverses sources et modalités. Plus précisément, sur site imagerie TEP du métabolisme, de préparer un traceur radionucléide approprié tel que le [18 F]-FDG (FDG) et d'administrer à chaque patient. Les patients sont généralement numérisées au repos avec les yeux ouverts, après un jeûne d'au moins 12 heures, au large de médicaments.
  2. Analyser chaque sujet pour l'évaluation individuelle ou de groupe. Pour motif dérivation, numériser un nombre égal de patients et des contrôles par sexe et par âge comparable.
  3. Transférer des données à une station de travail et les convertir en un format approprié pour l'analyse de votre plate-forme. Notre PC de fenêtres basé logiciel d'analyse MATLAB (scanvp, ssm_pca, www.feinsteinneuroscience.org ) nécessite analyser ou les images au format nifti (Mayo Clinic, Rochester, MN). Il fournit une conversion routine to transformée GE Advance (Milwaukee, WI, USA) scanner et d'autres images de format pour le format ANALYSER.
  4. Normaliser l'image de chaque sujet à un espace stéréotaxique commun (par exemple l'Institut neurologique de Montréal [INM]) à l'aide d'un logiciel de neuro-imagerie standard tel que la cartographie paramétrique statistique (SPM) ( http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm ) afin qu'il y ait un one-to-one correspondance des valeurs de voxels entre les sujets (figure 2). Masquage de limiter l'analyse à des domaines de la matière grise (figure 3) et la transformation du journal sont décrites dans les prochaines étapes.

2. Effectuer SSM multivariée / PCA

Opérations pour multivariée SSM / PCA (figure 4) peuvent être effectuées par un logiciel externe. Les mesures détaillés ci-dessous reflètent les procédures effectuées pour la plupart automatiquement par notre maison-routines (Figure 5) (scanvp / ssmpca, www.feinsteinneuroscience.org également disponible en tant que boîte à outils ssm_pca SPM).

  1. données de masque à l'aide d'une image disponible 0/1 pour éliminer les zones indésirables de l'espace voxel comme substance blanche et les ventricules. Utilisation de la routine ssmpca, l'utilisateur bénéficie d'une option pour sélectionner la valeur par défaut ou un autre masque externe (Figure 3) ou d'avoir le programme crée automatiquement un masque en supprimant des valeurs inférieures à un pour cent fixe sélectionnée de la maximale des données de chaque sujet. Masques de sujets individuels sont ensuite multipliés pour déterminer un masque composite. Les zones dans le masque définir un espace commun de voxel non nulle pour l'analyse.
  2. Autre 3D des données de voxels d'image masqués de chaque sujet à un vecteur ligne continue en ajoutant des lignes de balayage successives à partir de plans consécutifs (figure 4a). Former une matrice de données groupe (D) de sorte que les données de chaque sujet correspond à un r spécifiqueow de la matrice. Chaque colonne représente alors un voxel particulier à travers des sujets. Idéalement, pour la dérivation de biomarqueurs, la matrice sera composé d'un nombre égal de lignes de données de sujets normaux de contrôle et les données sous réserve de la maladie.
  3. Transformez chaque entrée de données à la forme logarithmique.
  4. Centre de la matrice de données en soustrayant chaque moyen de ligne ou de l'objet arithmétique à partir des éléments de ligne. La moyenne de toutes les lignes centrées représente un groupe caractéristique signifie l'image du journal appelle un profil de moyenne du groupe (GMP, figure 4a). Soustraire le moyen de colonnes qui sont les éléments de la GMP à partir des éléments de la colonne de la matrice correspondant. Chaque ligne de la double matrice centrée représente une image «résiduel» appelé un profil résiduelle sujet (SRP) dont les éléments représentent écarts par rapport à la fois le sujet et s voxel v signifie un groupe (figure 4b).
    SRP sv = logD sv - signifier s - GMP v
  5. Construire le subject par matière matrice de covariance C de la double matrice de données centré composite en calculant la covariance non normalisée entre chaque objet paire i, j de la RDA rangées de matrice évaluée en tant que produit d'éléments de voxel correspondant sommé sur tous les voxels v (figure 4b) .
    C ij = Σ v (SRP iv x SRP jv)
  6. Appliquer PCA de la covariance sujet par sujet matrice C. Les résultats seront un ensemble de sujets Partition vecteurs propres associés à des valeurs propres. Pondérer chaque vecteur en multipliant par la racine carrée de sa valeur propre correspondante. L'ensemble des vecteurs propres de pointage est représenté par les colonnes de la matrice résultante S sur la figure 4C.
  7. Voxel vecteurs propres pour le même ensemble de valeurs propres peuvent être déterminées en appliquant PCA de la colonne par la matrice de covariance de la colonne ou par cette alternative de calcul moins exigeant procéure représenté en (figure 4C). Gauche multiplier la matrice de vecteur de score précédemment obtenu par la matrice SRP transposer en tirer un tableau P de voxel vecteurs propres de modèle dans l'ordre des valeurs propres (figure 4c, de la figure 6, la figure 7a) décroissant.
    P = SRP T x S
    Chaque vecteur colonne représente une composante modèle de l'analyse SSM / PCA principale (PC) Image attribué à un pour cent de la variance totale comptabilisée (VAF) correspondant à la taille relative de sa valeur propre.

3. Motif biomarqueurs Dérivation

  1. Examiner les résultats de l'analyse précédente pour déterminer les modèles de PC qui sont associés à des valeurs élevées de VAF. Au sein de notre routine, voxel vecteurs de modèle sont transformées en Z afin que leurs valeurs représentent les écarts types positifs et négatifs de leur valeur moyenne. Ils sont ensuite remodelées dans un format d'image avant l'affichage (figure 7a).
  2. Dans certains cas, des modèles avec des écarts régionaux connus associés à la maladie peuvent être identifiés visuellement. La formulation mathématique considère formes positives et négatives des ordinateurs dérivés comme solutions équivalentes dans ce cas, les deux ordinateurs et leurs scores associés peut être multipliée par moins un pour se conformer à une interprétation correcte physiquement.
  3. Les scores correspondant à chaque modèle de PC sont affichées sous forme de graphiques à barres et des diagrammes de dispersion (figure 7). Une courbe ROC en option peut être généré (figure 7d). Pour identifier un modèle spécifique à la maladie, remarquez la différenciation des sujets scores entre les patients et les contrôles réfléchis par les p-values ​​des deux tests t d'échantillons et les valeurs de l'ASC correspondants. Limiter l'analyse aux ordinateurs associés à un haut VAF et différenciation forte pour certaines valeurs limites fixes (par exemple, p <0,05 et VAF> 5%). En général, seuls un ou deux ordinateurs satisfont à ce critère pour les données PET.
  4. Il ya variautres moyens UO pour la sélection de PC qui peuvent être considérées 44. L'intrigue éboulis des valeurs propres successives (figure 6) peut donner une valeur de coupure nette représentée par un coude de la courbe et une forte réduction de la pente de la courbe où les valeurs propres commencent à dégénérer. Une autre approche consiste à inclure tous les ordinateurs qui représentent le top 50% de la variance. Une procédure largement acceptée consiste à calculer l'information Akaike Criterion (AIC) 45 pour déterminer quelle combinaison d'ordinateurs définir le modèle avec la valeur AIC plus faible qui permet de distinguer entre les patients et les contrôles.
  5. Le PC sélectionné (s) peut être vecteur normalisé et linéairement combinées pour produire un modèle unique liée à la maladie. Notre logiciel utilise en option la fonction glmfit MATLAB pour déterminer des coefficients fondés sur des modèles de régression logistique ou autre qu'appliquée aux scores. Bien que la différenciation des groupes de patients et de contrôle améliore généralement avec les PC supplémentaires pris en compte dans la degroupe rivation, les modèles qui en résultent sont une représentation composite qui pourraient ne pas correspondre à un seul réseau physique ou peuvent intégrer des écarts aberrants (figures 7a et 7c).
  6. Une validation est nécessaire pour la fiabilité et la portée prospective. rééchantillonnage bootstrap peut être réalisé comme indiqué ci-dessous 8 pour identifier les voxels les plus fiables dans le dataset de dérivation d'origine associé à la moindre déviation standard à motif répété dérivation. Avant validation est effectuée pour tester la sensibilité et la spécificité de la discrimination de groupe indépendant en dérivant scores pour les groupes prospective de patients et les contrôles à l'aide de la méthode d'évaluation note un seul sujet (Figure 4d) décrit dans le prochain segment du protocole.

4. Single-sujet pressenti évaluation Score utilisant un biomarqueur prédéterminée

  1. Une fois un motif important de biomarqueurs SSM-SIGa été identifié, une note pour son expression dans un sujet potentiel peut être évalué à partir de l'analyse de cette personne en utilisant un simple calcul du produit vectoriel interne de l'objet SRP vecteur et le vecteur de modèle de SIG (figure 4D, la figure 7d).
    SCORE = SRP • Modèle
  2. L'opération précédente est automatisé par notre routine TPR. Cependant, pour tirer indépendamment du sujet PRS vecteur utiliser le masque de SIG intrinsèque associée sur les données transformées journaux et soustraire à la fois la moyenne de l'objet et les valeurs de voxels correspondants de la référence prederived groupe BPF à l'étape 2.4. Ceci assure que les résultats peuvent être comparés à la plage de référence prédéterminée. Scores pour un nouveau groupe peuvent être évalués même comme un ensemble de potentiels scores à sujet unique. Pour une utilisation avec un groupe de référence ou un autre réglage, GMP peut être recalibrée tandis que le modèle est inchangé.

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Results

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Une simple application de l'analyse multivariée SSM / PCA pour dériver un modèle de biomarqueurs neuroimagerie pour PD est illustré ci-dessous. PET FDG images de dix diagnostiqués cliniquement les patients parkinsoniens (6M/4F, 59Y ± sd 7A) d'une durée malade variable (9y ± sd 5a) et dix âge et le sexe des témoins appariés normaux (6M/4F, 58Y ± sd 7A) ont été analysées à l'aide notre routine ssmpca. Les vingt images correspondant spatialement pré-normalisées ont été initialement sélectionnés dans les catégories...

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Discussion

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Le modèle SSM / PCA présenté à l'origine par Moeller et al. 4 a évolué 1-3 en une technique simple et robuste pour l'analyse des données de neuro-imagerie. Cependant, il ya eu des ambiguïtés dans l'application de cette méthodologie que nous avons tenté de préciser ici que dans les publications précédentes 5-7,10. Certaines de ces questions ont été abordées dans le texte mais sont remis l'accent ici en raison de leur importance. Comme indiqué dans l'introducti...

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Disclosures

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Dr. Eidelberg est répertorié en tant que co-inventeur de deux brevets américains sur l'utilisation de marqueurs d'imagerie pour dépister les patients pour traiter la dysfonction du système nerveux (sans gain financier). Il n'y a pas d'autres informations.

Acknowledgements

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Cette travail a été soutenu par Grant No. P50NS071675 (Morris K. Udall Center of Excellence dans le Recherche de Maladie d'Parkinson à L'Institut Feinstein pour la recherche médicale) au document DE à partir de le Institut national de la Troubles Neurologiques et les accidents cérébrovasculaires. Le contenu est uniquement la responsabilité de les auteurs et ne représente pas nécessairement les vues officielles de l'Institut national de la Troubles Neurologiques et Stroke ou le Institutes of Health National. Le parrain n'a pas joué un rôle dans conception de l'étude, collecte, l'analyse et l'interprétation des données, la rédaction de la rapport ou dans la décision de soumettre le papier pour publication.

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Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
Acquisition d’images
Scanner TEPGE Medical SystemsGE AdvanceTous les scanners TEP, TEP/TDM et TEP/IRM de GE, Siemens et Philips Stations de
travail PCLenovoAnyhttp://www.lenovo.com/us/en/
Produits radiopharmaceutiques
[18F]-fluorodésoxyglucoseInstitut Feinstein pour la recherche médicaleProduction de routineÉgalement distribué par Cardinal Health http://www.cardinal.com/
Software
ScanVPInstitut Feinstein pour la recherchemédicaleVersion 5.9.1, Version 6.2, À paraîtrewww.feinsteinneuroscience.org
SPMInstitut de Neurologie UCLspm99-spm8http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm
WindowsMicrosoftN’importe quel
MatlabMathworksMatlab Version 7.0, 7.3http://www.mathworks.com/
JMPSAS Version 5http://www.jmp.com/

References

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