Den här artikeln beskriver användningen av kronisk bosatt inkräktare social stress som en etologiskt relevant paradigm till modellen postpartum depression och ångest hos lakterande gnagare.
Exponering för kronisk stress är en tillförlitlig prediktor av depressioner och social stress är ett vanligt etologiskt relevant stressfaktor i både djur och människor. Däremot var många djurmodeller för depression utvecklas hos män och är inte tillämpliga eller effektiv i studier av postpartum kvinnor. Nya studier har rapporterat signifikanta effekter av kronisk social stress under amning, en etologiskt relevant och effektiv stressfaktor, om moderns beteende, tillväxt och beteende Neuroendocrinology. Detta manuskript beskriver denna kroniska social stress paradigm med upprepad exponering av en ammande mor till en ny manlig inkräktare, och bedömningen av de beteendemässiga, fysiologiska och neuroendokrina effekter av denna modell. Kronisk social stress (CSS) är en värdefull modell för att studera effekterna av stress på beteende och fysiologi dammen liksom hennes avkomma och kommande generationer. Exponeringen av ungar via CSS kan också användas som en tidiglivspänningen som har långsiktiga effekter på beteende, fysiologi, och Neuroendocrinology.
Etiologin av affektiva störningar, inklusive förlossningsdepression, innebär ofta utsätts för kronisk stress 1,2. Även depression hos mödrar har negativa effekter på både föräldraskap 3 och psykologiska utvecklingen hos avkomman 4, den stora majoriteten av studier på depression och ångest fokus på manliga djur och människor. Även om det finns några djurmodeller av förändrad moderns beteende med kronisk stress, de flesta har betydande fysiologiska komponenter som inte kan gälla kroniska psykosociala stressfaktorer ofta upplevs av människor eller fokuserar främst på perioden före förlossningen. Kronisk återhållsamhet stress under graviditeten hos råttor ökar mödravård och ångest och minskar maternal aggression i vissa studier 5, men minskar mödravård i andra 6. Återhållsamhet stress är en potent fysisk stressfaktor 7, och vissa rapporter är oförenliga med den dämpade mödravård observerades i human MOThers med förlossningsdepression 4. Prenatal ultramild stressen påverkar inte valp vård, men minskar inte maternal aggression 8. Ultramild stressen paradigm använder en rad olika randomiserade stressfaktorer (t.ex. 30 graders bur lutning, vände ljus cykel, förlossning, natten belysning och smutsiga bur) under flera dagar, och effekten av enskilda komponenter är ofta oklart. Det är troligt att vissa stressfaktorer som används i ultramild stressen paradigm, såsom omvänd ljus cykel och natten belysning direkt påverkar mödravård oberoende av någon stress effekter, såsom mödravård hos råttor har en dygnsrytm. Exponering för blöta sängkläder är en viktig värmebelastning valparna, och kan resultera i ungarnas dödlighet på mindre än 24 timmar hos unga kullar (personliga observationer).
Nyligen gnagare har fokuserat på användningen av etologiskt relevanta faktorer, såsom kronisk social stress (CSS), i studien av effekterna av stress på offspring beteende och affektiva störningar 9-13. I ett försök att utveckla en etologiska modell för postpartum depression, minska den fysiologiska komponenten i den använda stressfaktor, och generera konsekvent beteendemässiga och fysiologiska resultat, har vårt labb fokuserats på användningen av social stress. Medan kronisk social nederlag är effektivt användas som en modell för social stress-induced depression hos manliga gnagare 14, är detta inte en ekologiskt relevant beteendevetenskaplig modell för många maternal gnagare om manliga inkräktare används, som ett enda socialt nederlag en maternal gnagare brukar resultat i kannibalism i kullen genom den manliga inkräktaren. Emellertid framkallar akut exponering för en ny manlig inkräktare, utan socialt nederlag av dammen, robusta beteendemässiga och endokrina stressreaktioner hos lakterande tikar 15-18. Det finns också belägg för att kronisk stress under amning, inklusive exponering för en manlig inkräktare, direkt försämrar mjölkproduktion 19,20, vilket kan påverka tillväxten hos ungarna.Dessa resultat i moderns råttor stöds av studier i Virgin honor, där kronisk social instabilitet (varierande isolering och trängsel) ökar hypotalamus-hypofys-binjure-axeln aktivitet 11,21, förändrar kroppens temperaturreglering, minskar sackaros och matintag, och har föreslagits som en djurmodell för kvinnliga depression 11. Själv grooming, ett mått av ångest 22,23 är också känsliga för social stress manipulationer 24,25.
Kronisk social stress (CSS) under amning kan störa moderns beteende och dämpa tillväxten av modern och avkomman. Den dagliga presentationen av en ny manlig inkräktare under amning minskar mödravård, ökar moderns aggression mot en ny manlig inkräktare och själv grooming, och hämmar tillväxten i både dammen och hennes avkomma 10. Dessa effekter indikerar att CSS är en etologiskt relevant och effektiv modell för affektiva störningar som involverarförsämringar i mödravård, anhedoni, förhöjd ångest och dämpas avkomma tillväxt, såsom förlossningsdepression. Både mödravård och uppgifter avkomma indikerar att CSS kan ha varaktiga effekter på framtida generationer, samt forskning om effekterna av kronisk stress på moderns beteende stöder hypotesen att effekterna av kronisk stress på moderns beteende är hormonellt medierad (Murgatroyd och Nephew 2012 ). Dessutom stödjer de senaste uppgifterna från den vuxna kvinnliga avkommor av stressade dammar hypotesen att CSS som en form av tidigt liv stress orsakar förändringar i centrala oxytocin (OXT) och prolaktin (PRL) som är förknippade med ineffektiva omvårdnad beteende 12. CSS-modellen kompletterar andra effektiva modeller av stressinducerad störningar i moderns beteende, som att begränsa bomaterial 26,27 och moderns separation 28,29. Unika aspekter av CSS-modell är att den är etologiskt väsentligt i båda gnagare och människa,har en relativt liten fysiologisk komponent, och kan kombineras med liknande stressfaktorer i andra livsstadier (social nederlag, kronisk social instabilitet).
De primära målen att utveckla CSS paradigm skulle använda en etologiskt och kliniskt relevant stressfaktor, framkalla likgiltighet (mätt med mödravård och sackarin preferens), ökning beteendemässiga åtgärder av ångest, och försämra pup fysiologiska, beteendemässiga och eller endokrin utveckling. Syftet med modellen är att testa befintliga och nya behandlingar och metoder för postpartum depression och ångest.
De data som erhållits från CSS paradigm är mest sannolikt att vara konsekvent och repeterbar i ett stabilt beteende forskningsmiljö. Det hävdas att huset och uppfödning av försöksdjur är en komponent som måste vara mer noga övervägas i någon typ av studie, speciellt beteendestudier. Och uppfödningsmetoder som kan införa förvirrar inkluderar: börjar med gravida dammar levereras från leverantören, rörliga fördämningar mellan rum dagligen för beteendetestning, variation i tiden av dagen av beteendemässiga tester, överdriven exponering av dammar till nya synintryck, ljud eller lukter , inte använda buren för beteendetestning, brist på eller inkonsekvent bomaterial, och dålig rutin djurvård (t.ex. exponering för våta och smutsiga sängkläder). Dessutom kan införandet av andra beteendemässiga tester under amning (t.ex. tvångsförsäljning simma test eller förhöjda plus labyrint) införa förvirrar. Emellertid är användningen av en ny bur miljö eller annanakut stressfaktor kan vara användbar för att avslöja beteendemässiga skillnader framgår inte med buren testar för att potentiella interaktioner mellan kronisk stress, akut stress, och beteende.
Den nu beskrivna protokollet är effektivt med Sprague Dawley, men ändringar i protokollet kan behövas för andra stammar och arter. Till exempel måste valpar vara skyddad med en barriär av mycket aggressiva Long Evans hanar för att förhindra skador. Kritiska praxis för social stress administration innefattar användning av mindre eller liknande storlek hanar och som har den första kontakten av en manlig inkräktare med en mycket aggressiv dag 2 dammen för att säkerställa förlust och konsekvent undergivet beteende i hanarna. Om män attackerar en kull, bör de tas bort från studien, eftersom det är troligt att de kommer att attackera efterföljande kullar. Ett alternativ för att minska sannolikheten för alltför aggressiva hanar är att ha dem besegrade av en större hane före starten av study. För beteendemässiga poäng, är registrering och analys av både frekvens och varaktighet av de flesta beteenden som krävs för att ge en fullständig bild av beteendet, och användningen av kortare inspelning mellanrum eller stickprov kan resultera i insamlingen av otillräckliga data för att grundligt testa hypoteser. Grundlig och konsekvent utbildning av poäng kan åstadkommas med användning tidigare gjorde beteendemässiga videos.
Den viktigaste tillämpningen av CSS-modellen är att testa befintliga och nya läkemedelsbehandlingar för postpartum depression och ångest. En ytterligare användning av den här modellen är att undersöka effekterna av gemensamma metoder och förfaranden för mödravård, såsom kejsarsnitt födslar, inducerad arbetskraft, och olika scheman amning. Ytterligare utredning av potentiella effekterna av stress på amning kommer att vara värdefulla i brist på studier i ämnet. Medan mjölkprover från dammarna skulle vara bra, behovet av anestesi och exogena OXTi samlingen av dessa prover inför flera beteendemässiga och fysiologiska förvirrar, så studier om effekterna av stress på amning kan inte vara gynnsamt för samtidig beteendeanalys. Potentialen för Transgenerational studier med CSS-modellen är bra, och dessa undersökningar kan också inkludera olika stressfaktorer behandlingar av den vuxna avkomman att undersöka potentiella interaktioner mellan tidiga liv stress och senare stressen exponering.
Betydelsen av CSS-modellen och associerade beteendemässiga testcenter på etologiska och translationell relevans. Det antas att den bristande effektiviteten i nuvarande behandlingar för depression och ångest beror på en brist på etologiska överlappning mellan djur och människor. Djurmodeller för depression och ångest är ofta beroende robusta fysiska stressorer eller noga utvalda stammar som kan förklara den slutsatsen att dagens antidepressiva behandlingar är mest effektiva med svår depression. Ph ysical stressfaktorer såsom återhållsamhet och exponering för ett stort antal randomiserade stressfaktorer inte simulerar inte vanliga mänskliga erfarenheter. Skälet till den randomiserade exponering används för kroniska mild stress paradigm är att förhindra acklimatisering. Detta är en betydande oro, men den ideala situationen kan vara att använda ett protokoll som djuren inte anpassa sig till den mer liknar etiologin av depression och ångest hos människor, såsom social stress. Förutom att främja användningen av mer etologiska stressorer, är en annan fördel med CSS modellen användningen av ett relevant mått på anhedoni, moderns beteende. Detta är en robust belöning medierad beteende som direkt förmedlar de negativa effekterna av depression hos mödrar på avkomman. Den kombinerade inkorporering av beteendemässiga faktorer och åtgärder av anhedoni i depression och ångest forskning kommer att vara särskilt fördelaktigt vid identifiering av säkra och effektiva förebyggande åtgärder och behandlingar.
"> Social stress har använts med framgång hos män och nulliparous kvinnor i flera år, och utvidgning av detta arbete i moderns honor är sannolikt att producera en mängd nya data för förlossningsdepression samt tidig livspänningen relaterade symtom hos både män och honor. Det antas att den ökade användningen av etologiska djurmodeller vid depression och ångest forskning kommer att leda till mer effektiva behandlingar på grund av insamlingen av beteendemässiga data som är etologiskt och translationally relevant, mindre varierande, och mer repeterbar.The authors have nothing to disclose.
Vi vill tacka Chantal Lau för råd om bedömning av mjölk intag, Klaus Miczek för råd om användningen av social stress, och Sheryl Goodman för återkoppling på den kliniska relevansen av kronisk social stress. Utvecklingen av detta protokoll stöddes av NICHD K99/R00 HDO59943 till BCN.
Material Name | Company | Catalogue Number | Comments |
ODlog video analysis | Macropod software | Version 2.7.2 | Available for PC or Mac |
Video recorder | Sony | HDR-CX130 |