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Article de méthode

Une méthode Multimodal Imaging- et basée Stimulation-de l'évaluation de connectivité liés excitabilité cérébrale chez les patients atteints d'épilepsie

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DOI :

10.3791/53727

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13 novembre 2016

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1Department of Neurology, Harvard Medical School, 2Department of Neurology, Beth Israel Deaconess Medical Center, 3Berenson-Allen Center for Noninvasive Brain Stimulation, Beth Israel Deaconess Medical Center, 4Department of Brain and Cognitive Sciences, Massachusetts Institute of Technology, 5Department of Neurology, Massachusetts General Hospital

Dans cet article

Résumé

L’IRM de connectivité fonctionnelle à l’état de repos a identifié des anomalies chez des patients atteints d’un large éventail de troubles neuropsychiatriques, y compris l’épilepsie due à des malformations du développement cortical. La stimulation magnétique transcrânienne en combinaison avec l’EEG peut démontrer que les patients atteints d’épilepsie ont une hyperexcitabilité corticale dans les régions où la connectivité est anormale.

Résumé

L’IRM de connectivité fonctionnelle à l’état de repos (rs-fcMRI) est une technique qui identifie la connectivité entre différentes régions du cerveau en fonction des corrélations dans le temps dans le signal dépendant du niveau d’oxygénation du sang. L’IRMr rs-fc a été largement appliquée pour identifier les anomalies de la connectivité cérébrale dans différentes maladies neurologiques et psychiatriques. Cependant, la relation entre les anomalies de connectivité de l’IRMrs-fc, l’électrophysiologie du cerveau et l’état de la maladie est inconnue, en partie parce que la signification causale des altérations de la connectivité fonctionnelle dans la physiopathologie de la maladie n’a pas été établie. La stimulation magnétique transcrânienne (TMS) est une technique qui utilise l’induction électromagnétique pour produire de manière non invasive des changements focaux dans l’activité corticale. Lorsqu’elle est associée à l’électroencéphalographie (EEG), la TMS peut être utilisée pour évaluer la réponse du cerveau aux perturbations externes. Nous proposons ici un protocole permettant de combiner l’IRMrs-fc, la TMS et l’EEG afin d’évaluer la signification physiologique des altérations de la connectivité fonctionnelle chez les patients atteints de maladies neuropsychiatriques. Nous fournissons des résultats représentatifs d’une étude précédemment publiée dans laquelle l’IRMrs a été utilisée pour identifier les régions présentant une connectivité anormale chez les patients atteints d’épilepsie due à une malformation du développement cortical, l’hétérotopie nodulaire périventriculaire (HPN). La stimulation chez les patients épileptiques a entraîné une activité EEG anormale évoquée par la TMS par rapport à la stimulation des mêmes sites chez les patients témoins sains appariés, avec une augmentation anormale de la composante tardive du potentiel évoqué par la TMS, compatible avec une hyperexcitabilité corticale. Cette anomalie était spécifique aux régions présentant une connectivité fonctionnelle anormale à l’état de repos. L’analyse de la source électrique chez un sujet ayant déjà enregistré des crises a démontré que l’origine de l’activité anormale évoquée par la TMS co-localisait avec la zone d’apparition des crises, suggérant la présence d’un circuit épileptogène. Ces résultats démontrent comment l’IRMr-fc, la TMS et l’EEG peuvent être utilisés ensemble pour identifier et comprendre la signification physiologique d’une connectivité cérébrale anormale dans les maladies humaines.

Introduction

La stimulation magnétique transcrânienne (TMS) est un moyen de stimuler de façon non invasive les régions du cortex par induction électromagnétique. Dans TMS, un grand espace mais restreint le flux magnétique est utilisé pour induire un champ électrique dans une zone corticale cible, et ainsi moduler l'activité neuronale du tissu sous-jacent. TMS aux résultats du cortex moteur dans le moteur potentiels évoqués qui peuvent être mesurés de manière périphérique par l'intermédiaire d'électromyographie (EMG). Lorsqu'ils sont appliqués par paires ou triplets d'impulsions, TMS peut être utilisé pour évaluer l'activité GABAergique et glutamatergique circuits spécifiques intracorticales 1-3, et donc d' évaluer l'équilibre de l' excitation et de l' inhibition in vivo chez des patients humains. Dans l' épilepsie spécifiquement, les études TMS ont montré que l' hyperexcitabilité corticale est présent chez les patients souffrant d' épilepsie 4,5, et peut normaliser avec la thérapie de médicament anti-épileptique réussie et donc de prédire la réponse aux médicaments 6. En outre, les mesures TMS de l'ex corticalecitability montrer des valeurs intermédiaires chez les patients avec une seule saisie 7 et dans la fratrie des patients avec les deux épilepsies focales idiopathiques généralisées et acquises 8. Ces résultats suggèrent que les mesures TMS de l'excitabilité corticale peuvent nous permettre d'identifier endophénotypes pour l'épilepsie. Cependant, la sensibilité et la spécificité de ces mesures sont limitées, probablement parce que TMS-EMG ne peut être évalué avec une stimulation des circuits corticaux moteur, et de nombreux patients atteints d'épilepsie ont saisie des foyers en dehors du cortex moteur.

Électroencéphalographie (EEG) offre la possibilité de mesurer directement la réponse cérébrale à TMS, et peut être utilisé pour évaluer la réactivité cérébrale dans de vastes zones de néocortex. Les études intégrant TMS avec EEG (TMS-EEG) ont montré que TMS produit des ondes de l' activité qui se répercutent dans l'ensemble du cortex 9,10 et qui sont reproductibles et fiables 11-13. En évaluant la propagation de l'activité évoquéedans différents états de comportement et dans différentes tâches, TMS-EEG a été utilisé pour sonder la connectivité causalement efficace dynamique des réseaux cérébraux humains 10,14-16. Mesures TMS-EEG ont montré des anomalies significatives dans les maladies allant de la schizophrénie 17 à 18 TDAH et des troubles de la conscience tels que l' état végétatif persistant 19. En outre, plusieurs groupes ont identifié les corrélats de l' EEG de l'impulsion appariée métriques TMS-EMG qui sont anormales chez les patients atteints d' épilepsie 20,21. Particulièrement pertinentes, des études antérieures ont également suggéré que l' activité anormale de stimulation évoquée EEG est observée chez les patients atteints d' épilepsie 22-25.

Un autre moyen d'évaluer les circuits du cerveau se fait via la connectivité fonctionnelle état de repos IRM (rs-fcMRI), une technique qui permet d' évaluer les corrélations au fil du temps dans le niveau d'oxygénation du sang signal dépendant (BOLD) à partir de différentes régions du cerveau 26. Les études qui utilisentrs-fcMRI ont démontré que le cerveau humain est organisé en réseaux distincts de régions qui interagissent 26-29, que les maladies neuropsychiatriques peuvent se produire au sein de grands réseaux neuronaux distribués spécifiques identifiés par rs-fcMRI 30, et que les réseaux cérébraux identifiés via rs- fcMRI sont souvent anormaux dans les états pathologiques neuropsychiatriques 31,32. En termes d'applications cliniques potentielles, rs-fcMRI a plusieurs avantages sur la base tâche application classique IRMf 33, dont moins de dépendance sur le sujet de la coopération et le souci de la performance variable. Par conséquent, il a récemment eu une explosion des études explorant les changements rs-fcMRI dans différents états pathologiques. Cependant, une des limites de rs-fcMRI est la difficulté à déterminer si et comment les corrélations (ou anticorrélations) dans le signal BOLD portent sur les interactions électrophysiologiques qui forment la base de la communication neuronale. Un problème connexe est qu'il est often ne sait pas si les rs-fcMRI changements observés dans divers états pathologiques ont une signification physiologique. En particulier en ce qui concerne l'épilepsie, il est difficile de savoir si des anomalies dans rs-fcMRI sont uniquement dues aux transitoires épileptiformes intercritiques, ou existent indépendamment de ces anomalies électrophysiologiques; simultanée EEG-IRMf est nécessaire pour aider à évaluer entre ces possibilités 34.

Comme TMS peut être utilisé pour produire des changements transitoires ou durables dans les activations de différentes régions corticales, les études TMS fournissent un moyen d'évaluer causalement la signification des différents modèles de connectivité IRMf-état de repos. Une approche consiste à utiliser rs-fcMRI pour guider les efforts de stimulation thérapeutiques dans différents états pathologiques; il pourrait être prévu que TMS ciblé sur les régions qui sont reliées fonctionnellement à des zones connues pour être impliquées dans différents états pathologiques est plus susceptible d'être thérapeutiquement efficace que TMS ciblé vers les régions sans une telle functiola connectivité finale, et même plusieurs études ont trouvé des preuves préliminaires pour cette 35,36. Une autre approche consisterait à l'aide de TMS-EEG pour évaluer causalement la signification physiologique des motifs fcMRI d'état de repos différent. Plus précisément, on peut tester l'hypothèse que les régions qui montrent la connectivité fonctionnelle anormale dans un état de maladie spécifique devraient montrer une réponse différente à la stimulation chez les patients que chez les sujets sains, et que ces anomalies physiologiques sont présents explicitement (ou principalement) avec une stimulation de l'anormalement région connectée.

Pour illustrer ce qui précède, nous fournissons un exemple d'une étude récente dans laquelle rs-fcMRI, TMS et EEG ont été combinées pour explorer hyperexcitabilité corticale chez les patients souffrant d' épilepsie en raison du développement du cerveau anomalie hétérotopie nodulaire périventriculaire (HPN) 37. Les patients atteints d'HPN présente cliniquement avec l'épilepsie ou adulte-adaptés aux adolescents l'apparition, le handicap de lecture, et inte normalelligence, et ont des nodules anormaux de la matière grise adjacentes aux ventricules latéraux sur neuroimagerie 38,39. Des études antérieures ont montré que ces nodules périventriculaires de matière grise hétérotopique sont structurellement et fonctionnellement reliés à des foyers discrets dans le néocortex 40,41, et que les crises d' épilepsie peuvent provenir de régions du néocortex, la matière grise ectopique, ou les deux simultanément 42, ce qui suggère que l' épileptogenèse dans ces patients est un phénomène de circuit. En utilisant l'état de repos fc-IRM pour guider TMS-EEG, nous avons démontré que les patients atteints d'épilepsie active en raison de la PNH ont des preuves de l'hyperexcitabilité corticale, et que cette hyperexcitabilité semble être limitée aux régions où la connectivité fonctionnelle anormale aux nodules profonds.

Le protocole se déroule en deux sessions distinctes. Au cours de la première session, le sang-oxygénation structurelle et l'état de repos en fonction du niveau (BOLD) séquences contraste IRM sont acquises(Pour les patients), ou tout simplement des séquences d'IRM structurelles (pour les témoins en bonne santé). Entre les première et deuxième sessions, à l'état de repos analyse de la connectivité fonctionnelle est utilisée pour définir les cibles corticales pour les patients, et l'INM coordonne ces objectifs sont obtenus. Les cibles corticales équivalentes (basé sur MNI coordonnées) sont ensuite identifiés pour chaque sujet témoin sain. Dans la deuxième session, les données TMS-EEG est obtenue.

Dans l'exemple donné dans le présent document, les analyses d'IRM fonctionnelle connectivité ont été effectuées à l' aide d' une boîte à outils en interne le logiciel et le logiciel IRM 43,44. Neuro-navigué TMS a été réalisée avec un stimulateur magnétique transcrânien en temps réel IRM neuronavigation. L'EEG a été enregistré avec un système de TMS compatible avec 60 canaux, qui utilise un circuit échantillonneur-bloqueur pour éviter la saturation de l'amplificateur par TMS. Données EEG ont été analysées à l' aide des scripts personnalisés et la boîte à outils EEGLAB 45 (version 12.0.2.4b) en cours d' exécution dans MATLAB R2012b.

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Protocole

Le protocole décrit ici a été approuvé par les comités d'examen institutionnels du Beth Israel Deaconess Medical Center et le Massachusetts Institute of Technology.

Sélection 1. Sous réserve

  1. La sélection des patients pour le protocole de recherche.
    1. Identifier les patients souffrant d'épilepsie active (saisies dans la dernière année) ou des antécédents d'épilepsie à distance (crises antérieures, mais avec aucune saisie au cours des cinq dernières années, soit sur ou hors médicaments) et hétérotopie nodulaire périventriculaire sur l'imagerie cérébrale structurale.
    2. Exclure les patients sans antécédents de convulsions. Exclure également les patients atteints d'étiologies possibles alternatives pour les saisies (par exemple, une histoire de traumatisme crânien, accident vasculaire cérébral, méningo) ou avec les résultats de l' EEG compatibles avec un autre diagnostic (par exemple, l' épilepsie généralisée idiopathique, mésiale épilepsie du lobe temporal).
    3. Exclure les patients présentant des troubles neurologiques supplémentaires ou diseà psychiatriquesoi, ou avec toute autre condition médicale instable. Exclure également les patients ayant des antécédents de chirurgie du cerveau antérieur, incapacité à tolérer l' IRM, substance illicite récente ou forte consommation d'alcool, ou d' une IRM spécifique 46 ou TMS 47 contre - indication.
  2. sélection saine de sujet témoin.
    1. Pour chaque patient HPN (dans notre étude préalable publiée 37, 8 patients, âgés de 20 - 43 années signifient 30,25; 3 hommes, 5 femmes), identifier un contrôle sain âge et au sexe appariés.
    2. Exclure les sujets avec toute neurologique permanente ou d'une maladie psychiatrique ou sur les médicaments psychotropes, toute autre condition médicale instable, une histoire de la chirurgie du cerveau antérieur, l'incapacité à tolérer l'IRM, la substance illicite ou forte consommation d'alcool, ou de toute autre IRM ou TMS contre-indication spécifique.

2. Génération des cibles de stimulation

  1. L'utilisation d'un système IRM 3T, acquérir à haute résolution de structure des tranches entières cerveau à l'aide d'un T1-pond séquence. Utilisez les paramètres d'acquisition suivants: 128 tranches par dalle, une matrice, champ de vision (FOV) 256 mm 256 x 256, tranche d' épaisseur 1,33 mm avec fente intercoupe 0,63 mm, taille de voxel 1 x 1 x 1,33 mm 3, temps de répétition (TR ) 2530 msec, le temps d'inversion 1100 msec, temps d'écho (TE) 3,39 msec, angle de bascule 7 °.
  2. L'utilisation d'un système IRM 3T, acquérir des images fonctionnelles-état de repos à l'aide d'une séquence d'écho-planaire sensible au sang-oxygénation en fonction du niveau (BOLD) contraste. Tout en effectuant cette analyse des instructions aux patients de se reposer tranquillement avec les yeux ouverts sans effectuer aucune tâche spécifique. Utilisez les paramètres d'acquisition suivants: FOV 256 mm, taille de voxel 2.0 x 2.0 x 2.0 mm, TR 6000 msec, TE 30 msec, angle de bascule de 90 °, le temps d'acquisition de 6,4 min.
  3. En utilisant le logiciel MRICroN 44, identifier chaque région discrète d'hétérotopie nodulaire (soit chaque nodule individu ou un cluster contigu indissociable de nodules) 46. Utilisez l'outil Plume pour décrire manuellement ilrégions terotopia d'intérêt (ROIs), tranche par tranche dans le plan axial sur les images structurelles pondérées en T1.
  4. Utilisez le CONN connectivité fonctionnelle logiciel boîte à outils 48,49 pour effectuer quatre étapes dans le traitement de données fonctionnelle état de repos: installation, prétraitement, l' analyse et les résultats.
    1. Pour la configuration, utilisez les choix de menu pour démarrer un nouveau projet et entrez les informations de base de l'expérience. Chargez les images fonctionnelles, alignée et co-enregistrée aux images anatomiques pour chaque sujet.
    2. Chargez les images structurelles. fichiers ROI Load hétérotopie créé à l'étape 2.3. Entrez les détails de la condition expérimentale; puisque ce repose-état, entrez un seul état avec apparition 0 secondes et la durée égale à la durée complète de chaque session. La boîte à outils va extraire le hétérotopie ROI BOLD séries chronologiques. Inspecter les incohérences éventuelles.
    3. Pour Prétraitement, sources de confusion de variation BOLD comprennent des modulations induites respiratoires de la ma principaledomaine gnétique et pulsations cardiaques, ainsi que les mouvements du sujet. Retirer les facteurs confondants via la méthode basée sur des composants principaux intégré qui analyse les données de séries chronologiques provenant de régions peu susceptibles d'être associés à l' activité neuronale, tels que les ventricules et les grands navires, pour identifier les processus physiologiques du bruit 50. Aperçu de la variance totale expliquée par chacune des sources de confusion possibles. Appliquer un filtre passe-bande de fréquence (0,01 Hz REMARQUE: La boîte à outils par défaut d'identifier les sources de facteurs de confusion possibles, y compris le signal BOLD de la matière blanche et paramètres fluides et réalignement céphalo-rachidien (sous réserve de mouvement).
    4. Pour l'analyse et les résultats, identifier les sources d'intérêt que les ROIs de hétérotopie. Aperçu de la mesure de la connectivité de la corrélation (plutôt que la régression), et afficher à l'aide des valeurs de seuil pour les coefficients de corrélation.
      1. Pour chaque sujet, voir createcartes d-à-voxel connectivité utilisant chaque région discrète de la matière grise hétérotopique comme un retour sur investissement de semences, ce qui démontre la corrélation entre la série temporelle du signal BOLD moyenne du ROI et de tous les autres voxel du cerveau.
      2. analyse de second niveau Effectuer pour entre-sujet ou entre source contrastes (en option). Afficher les résultats en utilisant la hauteur (niveau voxel) et l'étendue (niveau cluster) seuils; découverte des valeurs p non corrigées et les faux taux corrigés sont présentés.
  5. Utilisez un logiciel MRICroN pour décrire manuellement deux cibles d'intérêt, une cible connecté et une cible non-connecté, pour TMS, en utilisant l'outil Plume 43. En utilisant la fonction "Overlay" superposer les cartes de connectivité fonctionnelles créées ci-dessus sur les images structurelles pour chaque sujet.
    1. Faire en sorte que la région cible est une région du cortex qui a une connectivité fonctionnelle significative à la matière grise Hétérotopie comme décrit ci-dessus. Assurez-vous que le goudron non-connectéobtenir est une région de taille similaire qui ne démontre pas la connectivité fonctionnelle significative à un retour sur investissement de hétérotopie, et est situé à au moins 2,5 cm de la cible connecté à la surface corticale pour réduire au minimum le risque d'effets de stimulation de quartier pendant TMS.
    2. Choisissez des cibles telles que la probabilité de grands artefacts induits TMS-est faible 51. Plus précisément, éviter de sélectionner des cibles dans les régions temporales ou frontopolar latérales, car ceux - ci sont susceptibles de produire de grandes contraction musculaire et / ou mouvements oculaires artefacts qui peuvent masquer le signal précoce TMS-EEG 51. Enregistrer les objectifs énoncés en tant que nouveaux ROIs cibles.
  6. Déterminer les coordonnées de l'INM pour chaque ROI cible dans chaque sujet. Utilisez ensuite ces coordonnées pour identifier les équivalents deux sites cibles dans appariés le sujet témoin sain de chaque sujet.

3. TMS-EEG installation expérimentale

  1. Téléchargez scans structurels (généralement à haute résolution T1-weighted 3D images volumétriques) dans le système de neuronavigation.
  2. Utilisation du logiciel de neuronavigation, marquer les cibles désirées sur les images. Marquez également des marqueurs anatomiques externes (le nasion, tragus bilatérale) qui sera utilisé pour coregistration et neuronavigation au cours de la séance de stimulation. Si l'on utilise un capuchon d' EEG avec des électrodes rotatives et les fils d'électrodes, des fils orient perpendiculairement à l'axe de la bobine 52 TMS.
  3. Contactez le sujet avant la session expérimentale pour lui rappeler ou elle ne pas utiliser les conditionneurs ou d'autres produits pour les cheveux (shampooing est acceptable) le jour de la session TMS-EEG, d'éviter les boissons alcoolisées le soir avant la session TMS-EEG, et de boire son habitude la consommation quotidienne de caféine avant la session de TMS.

4. Session expérimentale

  1. Vérifiez que le sujet passe critères de sécurité TMS, idéalement par le biais d' un questionnaire structuré 53. Vérifiez que le sujet ne consume boissons alcoolisées la nuit précédente, ne bois pas significativement plus ou moins de sa consommation quotidienne habituelle de caféine, ne consommaient pas over-the-counter aides de sommeil qui modifient l'excitabilité corticale (comme la diphenhydramine) la nuit avant, et a reçu un typique nuit de sommeil (comme la privation de sommeil peut augmenter l' excitabilité corticale 54).
  2. Demandez au sujet de s'asseoir dans un fauteuil confortable.
  3. Mettre le bouchon EEG sur le sujet et préparer les électrodes.
    1. Mesurer la tête du sujet et sélectionnez un bouchon EEG de taille appropriée pour aider à permettre impédances d'électrodes basse.
    2. Nettoyer soigneusement la peau en dessous de chaque électrode en utilisant un applicateur coton-tige et l'alcool.
    3. Ajouter un gel conducteur à chaque électrode. Ne pas ajouter trop de gel qu'il fuit entre les électrodes, car cela pourrait créer un pont et conduire à signal commun entre les différentes électrodes.
    4. Si nécessaire, pour assurer un bon contact entre le cuir chevelu, le gel et l'electrode, essayez d'appuyer vers le bas sur chaque électrode après addition du gel. Pour réduire au minimum la charge des artefacts, veiller à ce que le gel ne se propage pas à l'extérieur du porte-électrode. De façon homogène réduit les niveaux de conductance pour réduire au minimum les artefacts d'enregistrement.
    5. Placer la référence et des électrodes de masse aussi loin de la bobine de stimulation possible afin de minimiser la possibilité d'induit TMS-électrode artefact contaminer l'ensemble de l'enregistrement. Il est préférable de placer ces électrodes au-dessus des structures osseuses, vraisemblablement dans les zones «inactifs» ayant une activité corticale minimale.
      NOTE: Même dans les études pour lesquelles les emplacements cibles sont variables, les régions frontopolar sont peu susceptibles d'être choisis comme cibles parce TMS dans ces régions peut se traduire par d' importants mouvements oculaires, la contraction des frontalis et les muscles du visage 51, et, souvent, la douleur du cuir chevelu et mal de tête; par conséquent, le signal TMS-EEG pendant la stimulation de ces régions est souvent obscurci par de grands objets.
    6. PéchéÇe ces régions sont donc peu susceptibles d'être choisis comme cibles pour la stimulation, utilisent le front pour le placement des électrodes de référence et au sol. Placez-les à quelques centimètres les uns des autres pour minimiser le bruit de mode commun.
      NOTE: Dans les situations où toutes les cibles de stimulation sont dans un hémisphère, l'apophyse controlatéral serait une autre option.
    7. Vérifiez impédances d'électrodes comme suit; branchez les câbles de sortie EEG dans la "impédance" jack du système d'enregistrement EEG, puis appuyez sur le bouton "mesurent impédances" sur le système EEG. Faire en sorte que l'impédance d'électrode est non supérieure à 5 kQ.
  4. Préparer les électrodes EMG sur la main controlatérale (première utilisation interosseux dorsal ou abducteur brevis muscles; utiliser le même muscle à travers des sujets dans une seule étude).
  5. Donnez les bouchons d'oreille soumis à minimiser le risque de perte auditive et des acouphènes.
    REMARQUE: Une autre option serait d'utiliser des écouteurs jouant whitbruit de e ou le bruit de couleur (avec des caractéristiques spectrales correspondant à celles du TMS clic) tout au long du processus d'enregistrement, à un volume suffisant pour masquer le clic auditif produit par TMS; auditive cela aurait l'avantage de minimiser le confondre potentiel des TMS induits potentiels évoqués 10,55. Fait à noter, une mince couche de mousse entre la bobine et le cuir chevelu est également nécessaire de minimiser le potentiel évoqué auditif.
  6. Placer les détecteurs infrarouges sur la tête du sujet, en veillant à ce que les détecteurs sont placés de façon à minimiser les risques de déplacement lors de la session expérimentale.
  7. COREGISTER la tête du sujet avec les images IRM en identifiant l'emplacement des marqueurs de référence anatomiques externe pré-sélectionné (section 3.2) sur le sujet à l'aide du pointeur qui est inclus avec l'équipement de neuronavigation.
  8. Le sujet se familiariser avec la stimulation par l' application d' une impulsion ailleurs (par exemple, le bras du sujet), soit par l' application d' une basse-impulsion d'intensité de stimulation (par exemple 5% de la puissance du stimulateur max) sur le cuir chevelu.
  9. Déterminer le seuil moteur au repos (l'intensité minimale qui produit un moteur-potentiel évoqué au moins 50 mV taille sur 5/10 essais). Un tel procédé, le procédé de 56 la fréquence relative, est le suivant.
    1. Déterminer l'emplacement du cortex moteur du sujet sur l'hémisphère ipsilatéral aux cibles à base de connectivité IRMf. Lors de l'utilisation neuronavigation, ce qui est généralement dans la région de "Omega" dans le gyrus précentral. Angle de la bobine perpendiculaire au gyrus, avec la poignée de pointage occipitales.
    2. Commencer la stimulation à une intensité qui devrait être inférieure au seuil (par exemple 35% de la puissance de stimulation maximum).
    3. Augmenter l'intensité de la stimulation par pas de 5% de la puissance stimulatrice max jusqu'à TMS évoque toujours les députés avec des amplitudes> 50 mV dans chaque essai.
    4. Ensuite, diminuer l'intensité de la stimulation par pas de 1% maximusortie m du stimulateur jusqu'à moins de 5 réponses positives sur 10 sont enregistrés.
      REMARQUE: Cette intensité de stimulation, plus 1 est défini comme le seuil moteur. Vous pouvez également utiliser des techniques de seuil adaptatif 57 pour identifier le seuil moteur avec moins de stimuli.
  10. Pour la stimulation des zones cibles, définir l'intensité de TMS à la valeur désirée (par exemple, 120% de repos seuil moteur).
    NOTE: Cependant, dans les cas où il existe des variations régionales importantes dans la distance du cuir chevelu-cortex (par exemple, chez les patients présentant une atrophie du lobe frontal), une telle technique peut entraîner une stimulation subliminale. En variante, avec des systèmes de neuronavigation appropriés capables d'effectuer une estimation en ligne du champ électrique induit, l'intensité de la stimulation peut également être réglée à une amplitude spécifique du champ électrique induit calculé (en V / m) sur la surface corticale 58.
  11. Appliquer des impulsions individuelles de TMS à chacune des régions cibles en utilisantle logiciel de neuronavigation, avec un intervalle variable entre les impulsions pour minimiser la plasticité corticale et les effets de l' espérance de sujets (par exemple, tous les 4-6 sec, avec un intervalle d'au moins 3 sec pour éviter les effets cumulatifs 59). Afin de maximiser la cohérence, l'angle de la bobine perpendiculairement à l'axe long du gyrus sous-jacentes, avec la poignée a postéro.

5. EEG des données pré-traitement et de l'analyse

REMARQUE: Les données TMS-EEG contient généralement de grandes artefacts liés à la stimulation, en particulier lorsque stimulant loin de la ligne médiane / sommet ou avec des intensités élevées de stimulation, et prétraitement significative peut être nécessaire pour obtenir des données analysables propres. Analyse en composantes indépendantes (ICA) est une méthode qui a été utilisée pour l' élimination des artefacts TMS, et peut être appliqué en utilisant des boîtes à outils accessibles au public (par exemple, EEGLAB 45) sur la plate - forme MATLAB. Une approche validée 60 est aussi follows, décrivant l'analyse des données recueillies à l'aide du système Eximia EEG:

  1. Importez les données dans EEGLAB
    1. Cliquez sur "Fichier", "Données d'importation", "Utilisation des fonctions EEGLAB et plugins", "De fichiers EDF / EDF + / GDF (Biosig boîte à outils)".
  2. Extraire les heures des événements
    1. Cliquez sur "Fichier", "informations sur l'événement d'importation", "De canal de données". Remplissez "canal de l'événement" 1, "Prétraitement transformée (données = 'X')" X> 0,1, "longueur de transition (1 = bords parfaits) 0. Assurez-vous que" Supprimer canal (s) de l'événement? "Et" Supprimer les anciens événements , si des "cases à cocher? sont vérifiés.
  3. Segment des données dans les époques centrées autour de l'impulsion TMS, de 1 sec avant l'impulsion de 2 secondes après. Pour ce faire, sélectionnez "Outils", "Extract Époques". Si l'impulsion de TMS est le seul type d'événement, "type d'événement Time-de verrouillage (s)" champ peut être laissé vide. Pour les "limites de Epoch [commencent, end] en secondes "entrer [-1 2].
  4. Examiner les données EEG visuellement (sélectionnez "Plot", " les données de canal (scroll)".) Retirer les mauvais canaux (par exemple, les canaux sans signal, ou artefact excessive continue). Pour ce faire, cliquez sur "Modifier", "Choisir des données". Dans le champ "range Channel", entrez le numéro (s) de la chaîne à supprimer (ou cliquez sur la case à bascule vers la droite et sélectionner les canaux par nom, puis appuyez sur "OK"), assurez-vous que le «ON- > supprimer ces "case est cochée, puis appuyez sur" Ok ".
  5. Définissez les potentiels dans toutes les électrodes à zéro à partir du moment de l'impulsion jusqu'à ce que le signal EEG est revenue à environ un ordre de grandeur du signal neural (par exemple, en découpant des données supérieure à 150 mV), ou tout point fixe plus tard de temps ( par exemple, 40 msec) pour veiller à ce que les grands artefacts de TMS ne faussent pas la séparation ICA. 61 Cette étape devra scriptée dans Matlab.
  6. Effectuer une première ronde de l'ICA, et retirer les 1 - 2 composantes représentant la grande activation initiale TMS induite par muscle.
    1. Exécutez ICA en utilisant la méthode FastICA avec l'approche «symétrique» et la fonction de contraste "tanh" en utilisant la ligne de commande suivante: "EEG = pop_runica (EEG, 'icatype', 'FastICA', 'approche', 'sym', 'g ',' tanh '); ".
      REMARQUE: exécuter ICA séparément pour chaque site, l'artefact produit par la stimulation variera en fonction du site de stimulation.
    2. Identifier les composants compatibles avec TMS artefact en sélectionnant "Outils", "Rejeter les données en utilisant ICA", "Supprimer des composants par carte». Les cartes topographiques de toutes les composantes de l'ICA seront ensuite reportées. Cliquez sur le nombre pour chaque composant à tracer (une carte plus grande de la distribution topographique, le profil d'activité entre les essais et le spectre de fréquence) les détails des composants.
      NOTE: L'artefact Compo d'impulsion de TMScom- (typiquement 1 - 2) peuvent être reconnus par le tracé topographique dipolaire localisée sur le site de stimulation, la très grande amplitude de l'activation des composants immédiatement après l'impulsion, et la décroissance exponentielle lisse subséquente.
    3. Supprimez les composants artefactuels en sélectionnant "Outils", "Supprimer des composants", et en entrant les numéros de composants pertinents dans le domaine de "Component (s) pour supprimer des données". Dans la zone «Confirmation» qui apparaît, appuyez sur "Accepter" après avoir examiné les ERPs qui résultent après la suppression du composant sélectionné (appuyez sur "Plot ERPs") et après avoir examiné les effets simples procès (presse "Plot essais simples»). REMARQUE: Cette étape devrait être achevée avant la filtration pour minimiser les artefacts de filtration provenant de l'artefact musculaire induite par TMS, qui peut souvent être plusieurs millivolts.
  7. Interpoler les données manquantes (pendant la période de temps zéro rembourré). Cette étape sera need pour être fait en utilisant un script Matlab.
  8. Bandpass et / ou filtre notch les données ( en option, ou qui pourrait être fait à un moment ultérieur, par exemple, après la deuxième ronde de l' artefact élimination ICA).
    NOTE: Si la haute amplitude TMS-artefact n'a pas été retiré de manière adéquate, l'effet de lissage temporel d'un filtre passe-haut peut conduire à la dispersion temporelle de l'artefact. En outre, la bande passante ondulation produite par les filtres passe-bas peut conduire à l'artefact de premier plan bourdonnements dans la partie "propre" du signal EEG filtré résultant.
  9. Re-référence à la référence moyenne ( en option, ou qui pourrait être fait à un moment ultérieur, par exemple, après interpolation des canaux manquants).
  10. Retirer les époques individuelles avec des artefacts de grande amplitude, l'activité musculaire importante, ou d'autres artefacts majeurs.
    1. Pour le rejet semi-automatisé artefact, sélectionnez "Outils", "Rejeter époques de données", "Rejeter les données (toutes méthodes)".
    2. Sous la rubrique «Trouver d improbableata "entrez 3,5 dans le domaine de" limite-canal unique (std. dev.) et 3 dans le champ pour "Tous les canaux limite (std. dev.)", puis appuyez sur le bouton "Calculer" immédiatement ci-dessous. Cela permet d'identifier les époques qui contiennent des données improbables sur la base de la distribution des valeurs de données à travers les époques.
    3. Sous la rubrique «Trouver des distributions anormales", entrez 5 dans le champ pour "limit-canal unique (std. Dev.)" Et 3 dans le champ pour "Tous les canaux limite (std. Dev.)", Puis appuyez sur le bouton "Calculer" immédiatement au-dessous. Celui-ci identifie comme contenant des artefacts des époques sur la base du coefficient d'aplatissement des données.
    4. Pour rejeter les époques avec des valeurs anormalement élevées ou basses, sous la rubrique «Trouver des valeurs anormales", entrez 100 dans le champ pour "Limite supérieure (s) (uV)" et -100 dans le domaine de "limite (s) inférieur (uV)" (bien que des limites différentes peuvent être nécessaires chez les enfants, en qui amplitudes EEG sont généralement plus élevés). Entrez les numéros d'électrodes pour appliquer la tension thresholding dans le domaine marqué "Electrode (s)"; pour éviter le rejet de toutes les époques avec clignement des yeux, ne comprennent pas frontopolar (et / ou EOG) canaux. Ensuite, appuyez sur "Calc / Plot.".
    5. Faites défiler les époques marquées, et les époques désélectionner qui ne contiennent pas des artefacts par un clic droit sur l'époque. Marquer les époques supplémentaires qui contiennent des artefacts significatifs par un clic gauche sur l'époque. Après avoir vérifié que toutes les époques contenant des artefacts sont marqués, cliquez sur "MARQUES UPDATE" bouton.
    6. Pour enregistrer qui sont époques marquée pour la suppression, cliquez sur «Fermer (garder les marques)» et puis enregistrez ensemble de données ( "Fichier", "Enregistrer ensemble de données actuel comme").
      1. Pour ensuite supprimer les époques pertinentes, sélectionnez "Outils", "Rejeter époques de données", "Rejeter époques marquées". Cliquez sur "Oui" à la suite boîte de dialogue de confirmation. Enregistrer ensemble de données résultant.
  11. Effectuer un second tour de l'ICA, et supprimer des composants correspondant à la pourritureartefacts, des artefacts clignotants, des artefacts musculaires, et des artefacts de bruit de l'électrode.
    NOTE: L'élimination des composants compatibles avec les potentiels auditifs évoqués peut être considéré, bien que ces composants peuvent également contenir des neuronaux évoqués composants directement liés à l'impulsion de stimulation (qui ont également des pics à des moments similaires). Une meilleure option qui minimiserait les potentiels TMS-évoqués induits par le TMS "clic", et ainsi éliminer la nécessité d'une élimination à base de l'ICA, serait d'effectuer de masquage de bruit tel que décrit dans la section 4.5 ci-dessus, si tolérable par les sujets.
    1. Exécutez ICA en utilisant la méthode FastICA avec l'approche «symétrique» et la fonction de contraste "tanh", comme décrit dans 5.6.1 ci-dessus.
    2. Évaluer les propriétés des composants comme décrit dans 5.6.2 ci-dessus.
    3. Marquer les composants compatibles avec TMS résiduelle désintégration des artefacts 62.
      REMARQUE: Identifier ce sur la base de synchronisation (maximale immédiatement après l'impulsion), la morphologie (une décroissance lente avec overshoot, puis lente reprise sur des dizaines à des centaines de millisecondes) et l'emplacement (près du site de stimulation). En outre, les composants ICA peuvent être organisées dans l'ordre de la variance expliquée décroissant; que l'artefact de TMS est assez grande, il est généralement représenté dans les premiers composants et représentent généralement pas plus de 1 à 5 composants.
    4. Utiliser le plugin 62 ADJUST pour EEGLAB, marquer des composants compatibles avec les artefacts de clignotement.
      REMARQUE: Identifier ce sur la base de localisation (frontopolar maximale), timecourse (longues périodes avec une activité relativement minime, suivie par de courtes périodes d'activation intense), les spectres (haute puissance à basses fréquences) et la morphologie (triphasique).
    5. Marquer les composants compatibles avec l' artefact musculaire 62.
      REMARQUE: Identifier cette base sur les caractéristiques spectrales (puissance significative à des fréquences bêta et ci-dessus), la distribution temporelle (très irrégulière / dentelée), la répartition spatiale (maximale le long de la périphérie du cuir chevelu) et l'activité dans le domaine temporel(Hérissés).
    6. Marquer les composants compatibles avec le bruit de canal basé sur la distribution spatiale (isolé à 1 ou 2 canaux) et la distribution temporelle (souvent très pointu, haute activité sur quelques essais, ou très lentes grandes fluctuations d'amplitude) en utilisant le plugin 62 ADJUST pour EEGLAB.
    7. Retirer les composants marqués comme dans 5.6.4 ci-dessus. Interpoler canaux manquants et d'effectuer des analyses ultérieures sur ces données.
      NOTE: La prudence est requise lors de l'interpolation des canaux. En particulier, si une proportion importante (par exemple 10%) des canaux ou des canaux adjacents sont interpolés, l'ensemble de données résultant peut ne pas être fiable, en particulier lorsque l'activité cérébrale sous - jacente a une fréquence spatiale élevée.
  12. Chargez un autre ensemble de données avec tous les canaux désirés dans EEGLAB. Ensuite, mettre l'ensemble de données que vous souhaitez effectuer l'interpolation à l'avant-plan en sélectionnant "datasets", puis en cliquant sur l'ensemble de données pertinentes.
  13. Sélectionnez "Outils";, "Interpoler électrodes". Dans l'ensemble de données résultant, sélectionnez "Utiliser tous les canaux de l'autre ensemble de données". Pour «méthode d'interpolation", sélectionnez "Spherical" puis appuyez sur "Ok".

6. Évaluer les preuves de corticale Hyperexcitabilité

  1. Calculer le potentiel global du champ moyen (GMFP) 63 pour chaque site sujet et la stimulation en fonction du temps, en utilisant l'équation suivante:
    figure-protocol-1
    où K est le nombre d'électrodes, V i (t) est la tension mesurée à l' électrode à l' instant t i, et V moy (t) est la tension moyenne entre des électrodes à l' instant t.
  2. Segment des données dans des périodes «précoces» lorsque l' activité TMS évoquée est normalement présent chez les individus en bonne santé (par exemple, 100-225 msec) et des périodes de temps en retard, quand anormale retardl' activité peut être observée chez les patients souffrant d' épilepsie (par exemple, 225 - 700 msec). Calculer l'aire sous la courbe (AUC) du GMFP (AUC-GMFP) au cours de chaque période de temps.
    NOTE: Étant donné que la valeur absolue de la réponse évoquée peut varier considérablement entre les individus en raison de facteurs indépendants de la physiologie corticale (par exemple, l' épaisseur du crâne, la distance du cuir chevelu-cortex, individuelle anatomie du cerveau) qui peut toutefois varier entre les groupes (par exemple, parce que les patients souffrant d' épilepsie peut-être sur les médicaments antiépileptiques), amplitudes premières sont d'une utilité limitée pour évaluer les potentiels de TMS évoqués. Pour isoler si les patients souffrant d'épilepsie ont anormalement augmentation de l'activité de TMS évoquée, normaliser l'ampleur de l'AUC-GMFP pendant des périodes de temps plus tard par l'ampleur de l'AUC-GMFP pendant les «précoces» des périodes de temps.
  3. Comparer la normalisée AUC GMFP pour chaque patient, l'épilepsie à celui obtenu par la stimulation de la même région adaptée con de ce patient en bonne santécontrôle. Une valeur plus élevée (rapport> 1), l'épilepsie chez le patient indique que le patient a augmenté l'épilepsie excitabilité.

7. Source Estimation de l'activité électrique Évoquée

  1. Reconstruire la surface corticale pour le sujet en utilisant le paquet Freesurfer 64.
    1. Lancer la commande "Générer FreeSurfer Output". Lancer la commande "Générer Surfaces". Exécuter la commande "Créer un espace Source". Importer emplacements des électrodes numérisées à partir du logiciel de neuronavigation et aligner les électrodes en utilisant MNE Analyser le logiciel (MNE Version 2.7.0) 65,66; si l'emplacement des électrodes individuelles ne sont pas disponibles, les données provenant d'un sujet avec une taille approximative de la tête similaire peuvent suffire.
    2. Lancer la commande "mne_analyze". Cliquez sur "Fichier", "les données de charge numériseur" (.FIF). Cliquez sur "Fichier", "Surface de charge". Sélectionnez le chemin aux données IRM Freesurfer reconstruction.
    3. Cliquez sur "Affichage", "Show Viewer ". Cliquez sur" Ajuster "," Coordonner l'alignement ". Cliquez sur" LAP ". Cliquez sur l'emplacement de LAP dans" Viewer "fenêtre. Répétez l'opération pour" Nasion "et" RAP ".
    4. Cliquez sur "Aligner l'aide de repères". Cliquez sur,, des flèches sur le terrain "X" "Y" "Z" pour ajuster manuellement l'alignement de coordonnées. Cliquez sur "Enregistrer par défaut" dans "Coordonner Alignement" fenêtre pour enregistrer -trans fichier.
  2. Déterminer la solution avant à l' aide d' une méthode appropriée (par exemple, la modélisation limite-élément que mis en œuvre dans le logiciel MNE 65,66). Pour ce faire, exécutez la commande "MNE Solution Forward Do".
  3. Identifier les points dans le temps des pics dans le GMFP pour l'analyse de la source. Pour ce faire, exécutez la commande "MNE_Browse_Raw" pour .FIF fichier.
    1. Cliquez sur "Ajuster", Filtre "pour faire des changements de filtre. Cliquez sur" Ajuster "," balances "pour apporter des changements à grande échelle. Cliquez sur" Ajuster "," Sélection &# 34; pour changer la sélection de montage.
    2. Cliquez sur le point de temps dans les données de tension brute. Cliquez sur "Windows", "Show Annotator". Cliquez sur "marque" à code sélectionné point de temps avec nombre et commentaire correspondant. Ecraser champ de commentaire le cas échéant.
    3. Dans le champ moyen, entrez le numéro d'annotation. Cliquez sur "Moyenne". Cliquez sur "Windows", "Gérer Moyennes". Cliquez sur "Enregistrer sous" et le fichier nom.
  4. En utilisant la moyenne (entre les essais) potentiels évoqués aux points de temps pertinentes, calculer la solution de source de courant en utilisant un opérateur inverse approprié (par exemple, l' estimation de la norme minimale mis en œuvre dans le logiciel de MNE). Pour ce faire, lancez la commande "MNE Inverse opérateur".
  5. Appliquer un seuil de tension sur les images résultantes pour identifier la région de source des sommets évoqués.
    1. Cliquez sur "Windows", "Start MNE Analyser". Cliquez sur "Fichier", "Ouvrir". Sélectionnez le temps pfichier .FIF moyenne oint dans le champ "Fichiers". Sélectionnez inverse .FIF fichier dans le champ "Opérateur inverse".
    2. Cliquez sur "Fichier", "Surface de charge". Sélectionnez le chemin aux données IRM Reconstruction. Sélectionnez "Pial" dans le champ "Surfaces disponibles".
    3. Cliquez sur "Ajuster", les estimations "dans" MNE Analyser "fenêtre. Pour régler l'échelle, cliquez à gauche dans" Valeur Histogramme "champ pour sélectionner la distribution de la valeur de seuil. Cliquez sur l'histogramme pour ajuster les seuils de colormap.
    4. Cliquez sur "img" dans "MNE Analyser" champ. Sélectionnez ".tif", "Enregistrer".

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Résultats

État de repos connectivité fonctionnelle IRMf peut être utilisé pour identifier les régions du cortex qui démontrent la connectivité fonctionnelle élevée avec les hétérotopiques périventriculaires matière nodules gris (figure 1), et les régions de contrôle sans une telle connectivité. Pour déterminer si une telle connectivité fonctionnelle anormale a une signification physiologique, la région corticale avec l'activité de l'état de repos corrélé peut être choisi c...

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Discussion

État de repos connectivité fonctionnelle IRM a été utilisée pour identifier la connectivité réseau dans le cerveau humain, et d'identifier les modifications de connectivité qui se produisent dans différents états pathologiques 26,31,32. Cependant, comme la connectivité fonctionnelle IRMf repose sur l'identification des corrélations dans le signal BOLD, et que les changements d'oxygénation du sang ont une relation non négligeable à l'activité neuronale sous-jacente, la signification causale et ...

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Déclarations de divulgation

MMS, SWG, CJC et BSC n’ont rien à divulguer. APL siège aux conseils consultatifs scientifiques de Nexstim, Neuronix, Starlab Neuroscience, Neuroelectrics et Neosync, et est répertorié en tant qu’inventeur sur plusieurs brevets délivrés et en attente sur l’intégration en temps réel de la stimulation magnétique transcrânienne (TMS) avec l’électroencéphalographie (EEG) et l’imagerie par résonance magnétique (IRM).

Remerciements

Les auteurs tiennent à remercier Emily L. Thorn, B.A., pour son aide dans la section Estimation de la source de l’activité électrique évoquée. MMS a été soutenu par une bourse KL2/Catalyst Medical Research Investigator Training de Harvard Catalyst/The Harvard Clinical and Translational Science Center (National Center for Research Resources et National Center for Advancing Translational Sciences, National Institutes of Health Award KL2 TR001100). Le CJC a été soutenu par une subvention des National Institutes of Health (5K12NS066225). L’APL a été soutenue en partie par des subventions de la Fondation Sidney R. Baer Jr., des National Institutes of Health (R01 HD069776, R01 NS073601, R21 MH099196, R21 NS082870, R21 NS085491, R21 HD07616) et de Harvard Catalyst/The Harvard Clinical and Translational Science Center (NCRR et NCATS, NIH UL1 RR025758). BSC a été soutenu par l’Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux (R01 NS073601).

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
IRM 3T
de connectivité fonctionnelle IRM
de visualisation d’imagesMRICron
Stimulateur magnétique transcrânienNexstimeXimia StimulatorPeut utiliser des stimulateurs d’autres fournisseurs, par exemple , Magventure, Magstim
Système de neuronavigation MRINexstimNBS v3.2.1Système alternatif de neuronavigation IRM, e.g., Brainsight, Système
EEG compatible avec Localite TMSNexstimEximiaEEG Alternatives : Brain Products, Synamps, ANT
MatlabMathworksR2012bAlternatives : Octave
EEGLab
Minimum Norm Estimate (MNE) software
FreeSurfer
Scanner Logiciel Logiciel

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