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Article de méthode

The Treadmill Fatigue Test: Un test simple, à haut débit de fatigue comme comportement pour la souris

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DOI :

10.3791/54052

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31 mai 2016

 ,  , 
1Laboratory of Endocrinology and Receptor Biology, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health, 2Murine Phenotyping Core, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health

Dans cet article

Résumé

La fatigue est un symptôme courant, sous-traité et souvent mal compris dans de nombreuses maladies et troubles. De nouveaux tests précliniques de la fatigue pourraient aider à améliorer la compréhension actuelle et le traitement futur de la fatigue. À cette fin, le protocole actuel fournit un nouveau moyen de mesurer le comportement semblable à celui de la fatigue chez la souris.

Résumé

La fatigue est un symptôme important dans de nombreuses maladies et troubles et réduit la qualité de vie pour beaucoup de gens. L'absence de la pathogenèse claire et l'échec des interventions actuelles pour traiter adéquatement la fatigue chez tous les patients laisse un besoin pour de nouvelles options de traitement. Malgré la nécessité thérapeutique et l'importance de la recherche préclinique en aidant à identifier les traitements nouveaux prometteurs, quelques essais précliniques de fatigue sont disponibles. De plus, l'essai préclinique le plus couramment utilisé pour évaluer le comportement de la fatigue comme volontaire roue en cours d'exécution, ne convient pas pour une utilisation avec certaines souches de souris, peuvent ne pas être sensibles aux médicaments qui réduisent la fatigue, et a relativement faible débit. Le protocole actuel décrit un roman, un essai préclinique non volontaire du comportement en fatigue-like, le test de fatigue de tapis roulant, et fournit la preuve de son efficacité dans la détection de comportement de la fatigue chez les souris traitées avec un médicament de chimiothérapie connu pour causer de la fatigue chez les humains et la fatigue comportement -comme in animals. Cet essai peut être une alternative bénéfique à la roue en cours d'exécution, que le comportement en fatigue-like et les interventions possibles peuvent être évaluées dans un plus grand nombre de souris sur un laps de temps plus court, ce qui permet la découverte plus rapide de nouvelles options thérapeutiques.

Introduction

La fatigue affecte un large éventail de personnes, peuvent sensiblement réduire la qualité de vie, et souvent a une pathogénie incertaine ou inconnue. La fatigue liée au cancer (CRF), par exemple, est vécue par la majorité des patients atteints de cancer en cours de traitement et peut persister longtemps après le traitement du cancer a été achevé et en l'absence de cancer détectable 1. Par ailleurs, la fatigue est également un symptôme majeur dans de nombreuses autres maladies et troubles, y compris le syndrome de fatigue chronique, la dépression, le diabète et la fibromyalgie. Heureusement, il existe des interventions non-pharmacologiques qui sont capables d'aider certaines personnes en situation de fatigue (par exemple, l' exercice peut réduire CRF pour certains patients atteints de cancer du sein 2,3), mais de nombreuses personnes manquent encore de traitement efficace. En outre, les traitements médicamenteux existants pour le CRF n'a pas été jugée largement, voire pas du tout, efficace 4-7.

Malgré la nécessité thérapeutique et le manque de drug options de traitement, les essais précliniques de fatigue pour aider à la découverte et au développement de nouveaux traitements de fatigue font défaut, en particulier dans les modèles animaux. L' un des seuls essais précliniques de la fatigue pour les études sur les rongeurs est l' activité de roue volontaire de roulement (VWRA) 9-15, dans laquelle des souris ou autres rongeurs ont accès gratuitement à une roue en cours d'exécution et leur activité quotidienne en cours d'exécution est enregistrée. Dans de nombreuses études, VWRA est la seule mesure du comportement en fatigue-like, avec le comportement de fatigue comme défini (soit VWRA ou le protocole actuel) comme une diminution de l'activité physique mesurée dans le groupe expérimental. Bien que VWRA peut fournir une mesure longitudinale utile de la fatigue comme comportement, il est un test relativement faible débit, en cours d' exécution varie considérablement entre les souches de souris consanguines 16, et il faut des sujets à être logés individuellement, ce qui peut entraîner des changements de comportement et performance test 17-19. D'autres essais, tels que cage de surveillance comportementale etanalyse, peut également fournir la collecte continue de données et certains systèmes peut permettre des sujets à être logés dans des paires 20. Ces essais ont une utilité, mais peuvent être moins sensibles comme un moyen de détection de comportement en fatigue-like et, comme la roue en cours d'exécution, sont également à faible débit.

Contrairement à VWRA, les tests sur tapis roulant de la souris ne reposent pas sur l'activité volontaire et peut être complété dans un court laps de temps, ce qui permet un débit plus élevé. En comparaison avec VWRA, ces tests emploient des motivateurs externes. Plus précisément, il y a habituellement une grille métallique électrifiée situé à l'arrière de la courroie mobile de fournir des souris avec un choc électrique devraient-ils cesser de fonctionner. En plus de cette grille de choc, les souris peuvent être motivés à courir sur le tapis roulant par plusieurs autres méthodes, y compris aiguillonner, piquer, ou de les toucher avec une main, au pinceau, ou un autre outil et de diriger petites bouffées d'air à eux. Au lieu de la fatigue, des tests sur tapis roulant de la souris sont souvent utilisés pour mesurer aérobie et / ou anaerOBIC capacité d'exercice 21-25. Les souris sont motivés à courir jusqu'à ce qu'ils sont incapables ou peu disposés à continuer à fonctionner sur le tapis roulant comme un moyen d'échapper à d'autres chocs électriques. Test se termine ensuite lorsque les souris répondent au critère de l'épuisement. Dans ces protocoles, afin d'assurer que les souris atteignent vrai épuisement physiologique, le critère de l'épuisement est souvent définie comme les dépenses de cinq secondes continues de pose sur le dessus de la grille de choc et de ne pas continuer à fonctionner face à des stimuli aversifs répétées. Ainsi, le comportement de la fatigue comme peut être masquée dans les tests sur tapis roulant typiques en raison de la forte Agressivité de la motivation externe et critère pour mettre fin au test. Fait intéressant, et contrairement à beaucoup d' autres études utilisant des tapis roulants de rongeurs, une publication récente décrit une autre version d'un essai de fatigue sur tapis roulant, qui a été utilisé dans le cadre d'un examen des effets du stress social chez les souris 26. Bien que la méthode utilisée par ce groupe nettement différent de la cuprotocole rrent (ils employés un tapis roulant à voie unique et nécessaire 10 sec de choc électrique comme critère pour mettre fin à leur test), leur étude met en évidence l'utilité et l' intérêt pour le développement d' un test de fatigue rapide, simple en utilisant le tapis roulant de la souris.

La fatigue est susceptible d'être détectable par des moyens autres que la roue en cours d'exécution et les modifications dans les comportements de routine. CRF rend les patients se sentent épuisés par une moindre quantité de fatigue musculaire, tel que déterminé par l' analyse électromyographique, que les personnes sans CRF 27. En outre, la motivation réduite a été notée et est mesurée par plusieurs échelles de mesure de la fatigue humaine 28,29. Ainsi, un essai préclinique utile du comportement en fatigue comme devrait établir une distinction entre les souris saines et fatigués sur la base d'une mesure autre que la capacité physiologique et ne doit pas baisses obscures dans la motivation. Pour parvenir à cette fin, tout en évitant les limitations de VWRA et d'autres tests, la méthode wa actuelless développé en adaptant le test sur tapis roulant de la souris. Cette méthode utilise une grille de choc comme le seul facteur de motivation externe pour faire fonctionner la souris sur le tapis roulant. Les souris apprennent rapidement que la grille fournit un stimulus aversif et rapidement se déplacer loin de lui lorsqu'il est placé sur le tapis roulant et de maintenir une certaine distance de celui-ci lors de l'exécution.

Lorsque les souris fatiguent, ils passent progressivement plus de temps vers l'arrière du tapis de course au lieu de maintenir la vitesse vers l'extrémité avant. Par conséquent, le critère de fin d'essai dans ce protocole est de passer cinq secondes en continu dans la zone de fatigue désigné (c. -à l'arrière du tapis de course, allant d'environ une longueur de corps de la grille de choc, et y compris, la grille de choc). Cela profite de la nature aversif de la grille sans nécessiter des souris pour recevoir de nombreux ou des chocs réels après la formation. En permettant à des souris pour terminer le test en utilisant le critère actuel plutôt que de l'épuisement (tel que défini ci-dessus),cette méthode fournit un moyen d'utiliser le tapis de course pour mesurer le comportement de fatigue comme plutôt que son maximale (ou quasi-maximale) la capacité physiologique. Ainsi, cette méthode peut fournir un haut débit test simple, du comportement en fatigue comme chez la souris et peut servir soit comme une mesure indépendante ou complémentaire à d'autres essais de comportement en fatigue-like.

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Protocole

Cette procédure a été approuvée par l'Institut national du diabète et digestive et maladies rénales de protection des animaux et l'utilisation du Comité.

1. Préparation

  1. Pour permettre une identification rapide de chaque souris avant l'essai, tatouer les queues de toutes les souris d'être formés et testés avec des marques d'identification.
    REMARQUE: Cette étape est facultative. Marqueur permanent ou d'autres méthodes d'identification peuvent être utilisés comme une alternative au tatouage.
  2. Avant la formation et les souris de test, assurez-vous que le tapis roulant est sur une surface plane et réglée sur le tapis roulant à l'angle d'inclinaison souhaité (angle recommandé d'inclinaison: 10 °, pour être maintenue uniforme dans la formation et les tests) et régler la fréquence de choc électrique et l'intensité appropriée (recommandé: 2 Hz, 1,22 mA).
    NOTE: Le choc électrique utilisé ne doit pas produire plus d'une légère sensation de picotement quand touché par un doigt gantée et devrait être livré dans un fash pulsatileion (avec chaque choc durable 200 msec).
  3. Placez une feuille de papier de boucher ou un tampon absorbant sous le tapis roulant pour recueillir des boli fécales et de l'urine pendant la formation et les tests.
  4. Placez une feuille de papier ou un tampon absorbant sur ​​le troisième du boîtier de tapis roulant (ie, le couvercle en plastique transparent qui recouvre les voies de tapis roulant) la plus éloignée de la grille de choc.
    REMARQUE: Cette étape est facultative, mais de créer un espace plus sombre et peut fournir un encouragement supplémentaire pour éviter la partie inférieure du tapis de course.
  5. Si vous prévoyez d'utiliser une brosse métallique pour fournir une motivation supplémentaire au cours de la formation, veiller à ce que celui-ci est facilement disponible avant le début des séances de formation.
  6. Veiller à ce que tout médicament ou une méthode pour induire et / ou de soulager la fatigue est disponible et peuvent être préparés ou exécutés lors de l'étape 2.14.

2. Les souris de formation pour utiliser le tapis roulant

NOTE: La formation est nécessaire pour assurer que les sourissont familiers avec le tapis roulant et de la tâche et peut effectuer de façon appropriée lors de l'essai. Si la majorité des souris en cours de formation reçoivent des chocs fréquents ou autrement peu performants au cours d'une session de formation, des séances de formation supplémentaires devraient être effectués. Le premier jour, la plupart des souris seront choqués plusieurs fois. Le deuxième jour de la formation, les souris doivent être rarement en contact avec la grille. Si une souris affiche des performances de formation toujours pauvres, il doit être retiré de l'étude. Pour les souris C57BL / 6NCr femelles, ceci est un événement rare (moins de 1% ont été retirés des études en raison de la performance de formation médiocre), mais il convient de noter que d'autres souches peuvent fonctionner différemment pendant la formation.

  1. Avec le tapis de course au large (et vitesse réglée à 0 m / min), soulever individuellement les souris par la queue et de placer des souris dans des voies séparées d'un tapis roulant de la souris. tourner rapidement sur la grille correspondante après avoir placé chaque souris sur le tapis roulant. Assurez-vous que les souris sont placées directement on la ceinture de tapis roulant.
    REMARQUE: La quantité de temps et la distance de chaque souris est maintenu par sa queue doit être minimisé en plaçant la cage à proximité du tapis roulant avant de transférer les souris sur le tapis roulant et / ou de permettre à des souris pour se tenir debout sur ​​une plate - forme solide (par exemple, un couvercle métallique de la cage ) jusqu'à ce qu'ils soient à proximité du tapis roulant et l'expérimentateur est prêt à les placer dans le tapis roulant.
  2. Permettre aux souris d'explorer librement le tapis roulant pendant 1-3 min ou jusqu'à ce que chaque souris a exploré sa voie et / ou reçu au moins un choc de la grille.
  3. Tourner sur le tapis roulant et augmentez lentement la vitesse jusqu'à ce qu'il commence à se déplacer (environ 1,5 à 3,0 m / min). Surveiller toutes les souris pour veiller à ce qu'ils commencent la marche. Si une souris ne commence pas la marche ou marche vers la grille de choc, être prêt à intervenir en tapant sur la souris avec une brosse métallique ou de la queue chatouillement.
  4. Lentement augmenter la vitesse du tapis roulant à 8 m / min. Démarrer une minuterie et continuer le comportement de surveillance.
  5. Augmenter la vitesse de tapis roulant9 m / min à 5 min, 10 m / min à 7 min, et arrêter le tapis roulant à 10 min.
  6. Laissez la souris pour explorer brièvement le tapis roulant, puis retirer et retourner chacun dans sa cage.
  7. Nettoyer le tapis roulant et la grille avec de l'alcool et de remplacer le papier ou un tampon absorbant sous le tapis roulant.
  8. Pour former des souris supplémentaires, répétez les étapes 2.1 à 2.7.
    NOTE: Laisser l'alcool sécher avant de placer de nouvelles souris sur le tapis roulant.
  9. Le deuxième jour de la formation, répétez l'étape 2.1. Tourner sur le tapis roulant et d'augmenter la vitesse de 10 m / min. Démarrer une minuterie.
    REMARQUE: vitesse du tapis roulant peut être augmenté plus rapidement que le premier jour de la formation.
  10. Augmenter la vitesse du tapis roulant à 11 m / min à 5 min, 12 m / min à 10 min, et arrêter le tapis roulant à 15 min.
  11. Retirer les souris et les retourner dans leurs cages.
  12. Nettoyer le tapis roulant et la grille avec de l'alcool et de remplacer le papier ou un tampon absorbant sous le tapis roulant. Pour former des souris supplémentaires, répétez les étapes 2.9 à 2.12.
  13. Effectuer des jours supplémentaires (3 jours) de formation de la même manière que le deuxième jour.
    REMARQUE: Cette étape est facultative, mais elle est fortement recommandée si la plupart ou toutes les souris (du même sexe et de la souche) étant formés de la difficulté d'affichage à la tâche. Les souris peuvent généralement bien performer à l' étape 3 quand ils ont été formés pendant 3 jours (c. -à , un jour supplémentaire de formation), bien que des jours supplémentaires ou moins de formation peuvent être appropriées en fonction de leur performance au cours de la deuxième journée de formation et la durée de Etape 2.14.
  14. Attendre au moins une journée entière à passer dans laquelle les souris ont aucune exposition sur le tapis roulant avant de passer à l'étape 3.
    NOTE: Tout médicament (s) utilisé pour induire et / ou à soulager la fatigue doit être administré au cours de cette étape.
    Remarque: Cette période de temps peut varier en longueur et utilisés pour induire des interventions de fatigue et / ou de test pour réduire ou éliminer la fatigue. Si le test des souris plus de 7 jours après la fin de la formation, une étude pilote est recommandé devérifier que les souris utilisées se produiront au cours des essais.

3. Treadmill Essai de fatigue

NOTE: Dans ce test, le comportement à la fatigue comme est définie comme les dépenses de 5 secondes consécutives dans la «zone de fatigue". La zone de fatigue est définie comme étant la région englobant la partie de la courroie de tapis roulant à l'intérieur d'environ une longueur de corps de la grille de choc ainsi que la grille elle-même. Avant l'essai, veiller à ce que le point délimitant cette zone est clair pour l'expérimentateur, par exemple par l'application d'une marque vers le haut ou le côté des voies de tapis roulant.

  1. Réglez la vitesse du tapis roulant à 12 m / min. Ne pas démarrer le tapis roulant. Veiller à ce que le choc des grilles sont désactivées.
  2. placer individuellement des souris dans des voies séparées du tapis roulant. Tournez sur la grille correspondante immédiatement après avoir placé chaque souris sur le tapis roulant.
  3. démarrer simultanément le tapis roulant et un chronomètre.
    REMARQUE: Ne pas intervenir pendant le test, sauf pour éliminer les sourisqui répondent au critère de retrait (voir l'étape 3.5).
  4. Augmenter la vitesse tapis roulant comme indiqué dans le tableau 1. Observez attentivement toutes les souris tout au long du test.
    NOTE: Le tapis roulant vitesses énumérés dans le tableau 1 ont été sélectionnés sur la base des observations de femelles adultes souris C57BL / 6NCr. Des vitesses plus élevées de tapis de course peuvent être appropriées pour agrandir (par exemple, consanguine souris CD-1) ou plusieurs souris athlétiques.
  5. Si une souris reste dans la zone de fatigue pendant 5 secondes en continu, retirez rapidement la souris du tapis roulant et d'enregistrer la durée et la distance qu'il a couru.
  6. En l'absence de souris restent sur le tapis roulant, arrêtez le tapis roulant. Nettoyer le tapis roulant et la grille avec de l'alcool et de remplacer le papier ou un tampon absorbant sous le tapis roulant.
  7. Pour tester les souris supplémentaires, répétez les étapes 3.1 à 3.6.
    REMARQUE: Cette étape est facultative.

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Résultats

Ce protocole permet le comportement en fatigue comme à mesurer chez la souris à l'aide d'un tapis roulant. Les données présentées dans cette section ont été obtenues par la formation et de test 3 groupes distincts de souris en utilisant le protocole actuel (hors Figure 1A et 1C). Pour induire la fatigue, le 5-fluorouracile (5-FU), un médicament de chimiothérapie cytotoxique connu pour provoquer la fatigue chez l' homme 30 et le com...

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Discussion

Le protocole actuel décrit comment utiliser un tapis roulant de la souris pour mesurer le comportement en fatigue-like. Cette méthode présente plusieurs avantages par rapport VWRA, un essai préclinique commun de comportement en fatigue-like. VWRA exige que les souris choisissent d'interagir avec l'appareil d'essai. En conséquence, certaines souches consanguines de souris interagissent rarement avec la roue 16 et courir si peu qu'il peut être difficile ou impossible d'identifier une diminut...

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Déclarations de divulgation

Les auteurs n’ont rien à divulguer.

Remerciements

Cette recherche a été soutenue par le programme de recherche intra-muros du NIH, l’Institut national du diabète et des maladies digestives et rénales (NIDDK), subvention 1Z01 DK011006. Nous tenons à remercier Michele Allen pour son assistance technique, Eleni Solomos pour son aide éditoriale, et le personnel vétérinaire et de soins aux animaux du NIH pour avoir fourni des soins aux souris utilisées dans le développement de cette méthode.

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Exer 3/6 Animal TreadmillColumbus Instruments1050-RM Exer-3/6
ChronomètreDaiggerEF24490M  ;
Brosse métalliqueFisher Scientific03-572-5
Air compriméDépoussiérageFALDSXLPW
Tampons absorbantsDaiggerEF2175CX  ;
Papier de boucherieNewell Paper Company4620510
Alcool (70 %)Fisher ScientificBP82011

Références

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