Afin de comprendre la physiopathologie de la course, il est important d'utiliser des modèles fiables. Ce document décrira l'un des modèles de course les plus fréquemment utilisés chez la souris, appelé le modèle milieu occlusion de l'artère cérébrale (MCAo) (également appelé le filament intraluminal ou d'un modèle de suture) avec reperfusion.
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Article de méthode
Approche chirurgicale pour Occlusion de l'artère cérébrale moyenne et reperfusion induite par des maladies chez les souris
Dans cet article
Résumé
Résumé
L'AVC est une cause majeure de décès dans le monde et continue d'être l'une des principales causes des handicaps adultes à long terme. Environ 87% des AVC sont d'origine ischémique et se produisent sur le territoire de l'artère cérébrale moyenne (MCA). Actuellement, le seul médicament Food and Drug Administration (FDA) a approuvé pour le traitement de cette maladie dévastatrice est l'activateur tissulaire du plasminogène (tPA). Cependant, le tPA a une petite fenêtre thérapeutique pour l'administration (3-6 h), et est seulement efficace dans 4% des patients qui ont effectivement le reçoivent. La recherche actuelle se concentre sur la compréhension de la physiopathologie de la course afin de trouver des cibles thérapeutiques potentielles. Ainsi, des modèles fiables sont cruciaux, et le modèle (MCAo) MCA d'occlusion (également appelés le filament ou suture modèle intraluminal) est réputé être le modèle le plus cliniquement pertinente chirurgicale d'accident vasculaire cérébral ischémique, et est assez non invasive et facilement reproductible. En général, le modèle MCAo est utilisé avec des rongeurs, en particulier avec des souris duesà toutes les variations génétiques disponibles pour cette espèce. Nous décrivons ici (et présent dans la vidéo) comment effectuer avec succès le modèle MCAo (avec reperfusion) chez la souris pour générer des données fiables et reproductibles.
Introduction
L'AVC est la cinquième cause de décès dans le monde, avec une personne mourir de la maladie toutes les 4 minutes. Plus de 800.000 Américains souffrent d'un AVC chaque année, ce qui est non seulement dévastateur pour le patient, mais aussi pour leurs familles. L' AVC est la principale cause de handicap chez les adultes et les dépenses annuelles est estimée à l'ordre de 36,5 milliards de $ 1 en dépit de très peu d' options de traitement soient disponibles.
activateur tissulaire du plasminogène (tPA) est le seul Food and Drug Administration (FDA) autorisé médicament pour accident vasculaire cérébral ischémique. Cependant, il est seulement efficace si administré à des patients dans les 3-6 heures à partir du début de la course, et dans ces cas , il ne profite qu'à 4% des patients 2. Par conséquent, il est impératif que les modèles animaux reproductibles, cliniquement pertinentes de course sont utilisés pour aider à l'élaboration de stratégies et de traitements thérapeutiques potentiels pour cette maladie. Il est important de noter que , in vitro , modèles, si elle est utile dans la modélisation de certains aspects du dysfonctionnement cérébral, ne sont pas capables de récapituler les interactions physiologiques complexes qui se produisent dans le cerveau et la périphérie après un AVC. Par conséquent, les modèles in vivo sont essentiels.
Le type le plus commun de l'AVC est d'origine ischémique, qui représente 87% des accidents vasculaires cérébraux totaux. D'autres traits sont une hémorragie intracérébrale (9%) et d'hémorragie sous-arachnoïdienne (4%) et sont dues le plus souvent par un emboles à l'artère cérébrale moyenne (MCA). Cela est dû à la courbe saillant à la racine du MCA, ce qui provoque le flux sanguin laminaire pénétrer dans le cerveau pour devenir perturbé. Le MCA naît de l'artère carotide interne (ICA) et les routes le long du sillon latéral, où elle se ramifie et des projets à des noyaux gris centraux et les surfaces latérales du frontal, pariétal et le lobe temporal, y compris le moteur primaire et le cortex sensoriel. Le Cercle de Willis est créé par les artères cérébrales postérieures étantrelié aux artères cérébrales et les postérieures artères communicantes.
Le filament ou suture modèle intraluminal de MCAo est l'un des plus largement utilisé dans la recherche sur l'AVC. Cependant, il y a un couple de différentes variantes de ce modèle, et ceux - ci sont basés sur si le microfilaments est inséré dans l'artère carotide externe (ECA, appelée la méthode Longa) 3, ou si elle est insérée dans l'ICA (dite Koizumi méthode) 4. Dans la méthode de Koizumi, l'artère carotide commune (CCA) du côté de la chirurgie doit être liée de façon permanente si le filament est retiré pour prévenir les saignements de l'incision dans le CCA, alors que dans la méthode de Longa est la CEA qui doit être attaché de façon permanente 5 . Voici la méthode Longa sera utilisée comme nous estimons que c'est un bien supérieur et un modèle plus cliniquement pertinente chirurgicale d'accident vasculaire cérébral ischémique. En outre, l'utilisation d'un mono-filament de silicium à bout, en particulier avec le procédé Longa, produit trèsMCAo reproductible , contrairement aux monofilaments de flamme émoussé, qui produisent souvent une occlusion incomplète et / ou une hémorragie méningée 6.
Le procédé de filament intraluminal peut être utilisé comme modèle de 4,6 occlusion permanente ou transitoire. Pour effectuer le modèle transitoire, le filament est retiré après une période d'ischémie (par exemple, 30 min, 60 min, 2 h), et la reperfusion est autorisé à se produire. Ce modèle, dans une certaine mesure, simule le rétablissement du débit sanguin après une intervention spontanée ou thérapeutique (par exemple, l' administration tPA) pour lyser un caillot de thromboemboliques chez l' homme. Pour le modèle permanent, le filament est tout simplement laissé en place pendant une période de temps (par exemple, 24 heures), donc pas de reperfusion se produit. Un autre avantage du procédé de filament intraluminale est le fait qu'un craniotomie n'a pas besoin d'être effectuée, ce qui permet le crâne d'être laissé intact et d'éviter toute modification de la pression et de la température intra-crânienne.
Dans cette vidéo, nous démontrons comment effectuer la méthode de filament intraluminal Longa pour induire MCAo et reperfusion. Nous montrons aussi comment effectuer le score neurologique de 18 points et de déterminer le volume de l'infarctus en utilisant du chlorure de 2,3,5-triphenyltetrazalium (TTC) coloration.
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Protocole
Ce protocole et les expériences rapportées dans la vidéo ont été approuvés par le Comité LSUHSC-S institutionnel soin et l'utilisation des animaux et sont en conformité avec les directives du NIH.
NOTE: Homme C57BL / 6 souris pesant 25-29 g ont été utilisés dans cette étude. Les souris ont été maintenues sur un régime standard chow à granulés avec un accès libre à l'eau, sous 12 h cycle lumière / obscurité dans des cages individuellement ventilées. La procédure sera effectuée dans des conditions stériles en utilisant des techniques stériles (par exemple, des gants stériles, des instruments stériles).
Préparation 1. Pré-chirurgicales
- Induire une anesthésie en utilisant une combinaison de kétamine (150 mg / kg) et de xylazine (10 mg / kg) injecté par voie intraperitoneale (ip). Surveiller la profondeur de l'anesthésie à pied pincée d'abord tous les 3 - 5 min et toutes les 10 minutes lorsque l'anesthésie est atteint. Alors que l'animal est sous anesthésie, administrer une pommade stérile oculaire pour prévenir la sécheresse. La dose initiale de kétamine / xylazine dure habituellement abà 30-40 minutes. Une dose supplémentaire peut être administrée, si nécessaire, qui est contrôlée par la réponse de l'animal à un pincement des pieds.
- Placez la souris dans une position couchée sur un tapis de chaleur à température régulée et maintenir la température du corps à 36,5 ± 0,1 ° C, qui est vérifiée à l'aide d'une sonde rectale.
- Raser le cou et désinfecter la peau avec de l'alcool éthylique à 70%.
2. L'occlusion de la MCA (Figure 1)
- Faire une incision au cou de la ligne médiane en utilisant Iris Ciseaux droits et se rétracter (en utilisant écarteurs) les tissus mous pour exposer les vaisseaux.
- Disséquer le CCA et la CEA à partir des tissus environnants en utilisant une pince Dumont sans endommager le nerf vague.
- Faire une suture temporaire en faisant un nœud lâche autour de la CCA en utilisant soie 6-0.
- Faire une suture permanente autour de la CEA et les petits vaisseaux s'étendant de lui en ligaturant étroitement les vaisseaux (distales à la bifurcation de la CCA).
- Faire un aro de sutureund proximal ECA à la bifurcation CCA.
- Placez un clip microvaisseaux autour de l'artère carotide interne (ICA) et l'artère ptérygopalatin (PPA).
- Faire une petite incision dans la CEA à l'aide de micro dissection ciseaux à ressort et insérez un monofilament de silicium à pointe 180 um. Faire la coupe aussi près de la suture permanente que possible pour faciliter la manipulation du filament.
- Serrer la suture temporaire autour de la CEA avec le filament inséré et retirer le clip de microvaisseaux.
- Couper la CEA entre la suture distale permanente et le point du filament utilisant des micro dissection ciseaux à ressort d'entrée.
- Guide du filament à travers l'ICA jusqu'à sentir une résistance (env. 9 - 10 pm au-delà de la bifurcation de la CCA) dans le MCA.
NOTE: Dans le cas où une trop grande résistance se fait sentir alors que la majorité du filament est encore visible, le filament peut avoir pénétré dans le PPA. Si cela se produit, retirez le filament retour à la bifurcation, doucement push vers l'avant dans les pinces à l'aide de Dumont ICA, et de faire avancer le filament jusqu'à ce qu'il puisse être visualisé dans l'ICA.
3. reperfusion
- Après une période d'occlusion de 30 min, retirez le filament en le tirant doucement en arrière en utilisant une pince Dumont et fixer la suture autour de l'extrémité ouverte de la CEA.
- Retirer la suture temporaire autour de la CCA en desserrant soigneusement la ligature en utilisant Dumont pince et le débit sanguin est repris par le CCA.
- Fermer l'incision avec une suture chirurgicale continue. Fermeture de la peau peut être réalisée soit par des sutures continues ou interrompues. agrafes de la peau sont également une méthode acceptable.
- Injecter souris avec 1 ml de solution saline sous-cutanée que le volume de réapprovisionnement et avec les carprofène analgésiques (5 mg / kg, sc) pour le soulagement de la douleur et de l'inconfort de la procédure chirurgicale, des signes qui indiquent le soulagement de la douleur supplémentaire est nécessaire comprennent dos voûté, manteau non damées, diminution de l'activité, anormaleposture, et une diminution de l'appétit.
- Observer les souris à travers la récupération de l'anesthésie dans une chauffée C cage 30 ° à l'aide d'une lampe de chaleur régulée en utilisant un régulateur de température et placez-chow purée dans une boîte de Pétri sur le plancher de la cage pour l'encourager à manger. Les souris seront logés par une cage pendant la période de reperfusion.
4. Chirurgie Sham
- souris soumises à la même procédure sans l'insertion de monofilament.
Scores neurologiques 5. post-opératoires (tableau 1; Figure 2)
- évaluer Neurologiquement souris après la période de reperfusion appropriée à l'aide d'un système de notation de 18 points l'évaluation du général; Moteur; Sensoriel; Proprioception. Un score neurologique plus élevé correspond à une diminution de la fonction neurologique.
NOTE: Les souris qui sont jugées insensibles et incapables de marcher seront euthanasiés. D'autres critères d'euthanasie comprendront une perte de poids supérieure à 20%, di respiratoirele stress et l'infection autour de la zone chirurgicale. Une chambre de CO 2 sera utilisé pour l' euthanasie et la méthode physique pour confirmer la mort sera dislocation cervicale ou thoracotomie.
6. Mesure de l'infarctus cérébral Volume (Figure 3)
- Provoquer l'anesthésie en utilisant une combinaison de kétamine (150 mg / kg) et de xylazine (10 mg / kg) injecté ip moniteur profondeur de l'anesthésie à pied pincée d'abord tous les 3 - 5 min et toutes les 10 minutes lorsque l'anesthésie est atteint.
- Placez la souris dans une position couchée et couper la peau de l'abdomen au cou suivie par le péritoine en utilisant l'iris ciseaux droits.
- Soulevez le sternum en utilisant une pince Dumont et couper les côtes pour exposer le cœur.
- Ouvrez la gauche et le côté droit de la poitrine à l'aide de deux paires de pinces hémostatiques, exposer le cœur.
- Insérez une aiguille 26 G attachée à une seringue de 5 ml dans le ventricule gauche et couper l'oreillette droite. Perfuser à température ambiante une solution saline normale ou phosphate saline tamponnée (PBS) jusqu'à ce que le liquide devient clair (habituellement de 3 - 5 min).
- Retirez le crâne soigneusement loin du cerveau en utilisant l'iris ciseaux droits et pince Dumont.
- Couper les bulbes olfactifs et le cervelet en utilisant une lame de rasoir de sorte que le cerveau va tenir dans la matrice. Utilisez cette matrice pour découper le cerveau en même segments. Réfrigérer la matrice avant de l'utiliser pour garder le tissu frais. Placez le cerveau dans la matrice et le mettre sur la glace.
- Trancher le cerveau en 2 mm segments coronales en utilisant deux lames de rasoir. Faire la première coupe à l'aide d'une lame de rasoir à partir de 2 mm de haut et de laisser cette lame de rasoir en place. Faire encore 2 mm coupé derrière la première. Retirer la première lame de rasoir avec le tissu attaché. Répétez ce processus jusqu'à ce que tous les tissus a été tranché.
NOTE: Il devrait y avoir 4 - 5 segments lorsque vous avez terminé. - Placez les segments en plaque de 24 puits contenant du chlorure de 2% 2,3,5-triphenyltetrazalium (TTC), qui est ensuite placé dans un bain d'eau peu profonde at 37 ° C pendant 20 min. Placer chaque segment dans un puits individuel contribue à les maintenir dans l'ordre dans lequel ils ont été coupés. Assurez-vous que la solution TTC recouvre complètement les segments de tissu. Au bout de 10 min tourner toutes les tranches sur.
- Placer une petite quantité de formol à 10% dans les puits d'une nouvelle plaque de 24 puits et transférer les segments de cette plaque, dans l'ordre dans lequel elles ont été coupées.
- Numériser les segments dans l'ordinateur et analyser la taille de l' infarctus en pourcentage de toute la tranche de cerveau 6 en utilisant un logiciel d'analyse ImageJ (NIH Image 1.57 Software) 6.
- Décrire la zone infarcie pour générer une mesure de surface. mesurer ensuite l'ensemble de l'hémisphère controlatéral pour déterminer la zone. Diviser la zone de l'infarctus par la surface de l'hémisphère controlatéral et multiplier par 100 pour déterminer le volume de l'infarctus.
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Résultats
Souris ont été soumises à 30 minutes d' ischémie cérébrale induite par MCAo (figure 1) , suivie d'une période de reperfusion (24 h et 1 semaine sont présentées ici, mais la durée de la reperfusion peut être modifié). La mortalité a été minimale au cours de MCAo (environ 2%). ischémie Post, le taux de mortalité (moins les 24 premières heures) était d'environ 26%.
Laser Doppler a été utilisé pour con...
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Discussion
Depuis sa conception il y a 20 ans, le modèle MCAo pour la course humaine impliquant l'insertion d'un filament a été utilisé dans un grand nombre d'études. Ceci est principalement dû au fait qu'il imite ce qui se passe sur le plan clinique dans la forme la plus courante d'AVC (ie, accident vasculaire cérébral ischémique). Le striatum est plus sensible à l'ischémie que le cortex cérébral, et en tant que telle, la durée de la période d'ischémie se traduira à la fois si le striatum et l...
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Déclarations de divulgation
Les auteurs n’ont rien à divulguer.
Remerciements
Ce travail a été financé par le National Institute of Health, le National Heart Lung and Blood Institute (NIH et NHLBI ; HL125572-01A1) et le fonds de démarrage LSUHSC-S à F.N.E. Gavins.
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Matériaux
| Nom | Entreprise | Numéro de catalogue | Commentaires |
|---|---|---|---|
| Souris mâles C57BL/6 | Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME | #000664 | |
| Chlorhydrate de kétamine | Morris & Dickson, Shreveport, LA | 67457-108-10 | |
| Xylazine | Akorn, Inc, Lake Forest, IL | NADA# 139-236 | |
| Système de contrôle de la température DC | FHC, Bowdoin, ME | 40-90-8D | |
| Mini sonde à thermistance rectale | FHC, Bowdoin, ME | 40-80-5D-02 | |
| Coussin chauffant | FHC, Bowdoin, ME | 40-90-2-06 | |
| Clippers | Amazon, Bellevue, WA | #64800 | |
| 70 % d’éthanol | Worldwide Medical Products, Bristol, PA | #51011023 | |
| Microscope de dissection | Olympus, Center Valley, PA | SZ40 | |
| Ciseaux à iris (droits) | Fine Science Tools, Foster City, CA | 11251-20 | |
| Pinces Dumont (pointe pliée de 45°) | Fine Science Tools, Foster City, CA | 11297-00 | |
| Clip pour micro-récipient | Fine Science Tools, Foster City, CA | 18055-05 | |
| Ciseaux à ressort de micro-dissection (droits) | Fine Science Tools, Foster City, CA | 14088-10 | |
| Écarteurs (émoussés) | Fine Science Tools, Foster City, CA | 18200-11 (Helen used 17022-13) | |
| Applicateurs à pointe de coton | Fisher Scientific, Waltham, MA | 23-400-100 | |
| Éponges de gaze | Covidien, Mansfield, MA | #9023 | |
| 7-0 suture chirurgicale tressée en soie | Braintree Scientific, Braintree, MA | SUT-S103 | |
| 0,9 % chlorure de sodium | Morris & Dickson, Lake Forest, IL | 0409-4888-20 | |
| Suture MCAO moyenne 6-0 (monofilament enduit de caoutchouc de silicium) | Doccol Corporation, Sharon, MA | 6023PKRe | |
| Sofsilk 6-0 soie tressée enduite de silicone | Covidien, Mansfield, MA | SUT-14-1 | |
| Carprofen | Pfizer, New York, NY | NADA# 141-199 | |
| Puralube | Dechra, Norwich, Royaume-Uni | NDC 17033-211-38 | |
| Régulateur de température Physitemp | Appareil Harvard, Holliston, MA | TCAT-2AC | |
| Lampe chauffante | Appareil Harvard, Holliston, MA | HL-1 | |
| Sonde laser Doppler | AD Instruments, Colorado Springs, CO | MSP100XP | |
| Plaques à 24 puits | Fisher Scientific, Waltham, MA | #353226 | |
| Tamponné au phosphate saline (PBS) | Life Technologies, Carlsbad, CA | 20012-050 | |
| Lames de rasoir à simple tranchant | Fisher Scientific, Waltham, MA | 12-640 | |
| Chlorure de 2,3,5-triphényltétrazalium (TTC) | Sigma Aldrich, St. Louis, MO | T8877-50G | |
| Trancheuse de matrice cérébrale de souris | Braintree Scientific, Braintree, MA | BS-A 5000C | |
| Bain d’eau | VWR, Radnor, PA | #182 | |
| 10 % formol | Sigma Aldrich, St. Louis, MO | HT501128-4L | |
| Logiciel d’analyse ImageJ | NIH, Bethesda, MD | téléchargement | |
| Retractor | Medical Device Purchase, Newcastle, CA | MP-740 |
Références
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Réimpressions et autorisations
