Toutes les expériences animales ont été réalisées selon l'Université du Wisconsin - Madison et institutionnel de protection des animaux et l'utilisation Commission (IACUC) des lignes directrices (Université du Wisconsin - Madison Numéro d'assurance A3368-01).
1. Sélection de femelles pour la collecte des oeufs via Mating Interrupted
REMARQUE: des protocoles basés sur FIV reposent sur l'extrusion d'oeufs matures à partir des femelles par pression manuelle 9. protocoles précédents ont utilisé des femelles directement à partir de réservoirs ou conjugaisons paire sans les femelles subissant oeuf libération comportement, mais seulement une petite fraction de ces femmes (environ 20% ou moins, en fonction de la ligne de zebrafish) donnent des œufs extrudés et compétents à la pression manuelle. Dans une procédure améliorée, les femelles sont pré-triés pour la ponte des œufs par observation visuelle directe, suivie d'une interruption immédiate de l'accouplement. Cette procédure est très efficace, car presque toutes les femmes pré-sélectionnés par ce rendement de l'étape d'accouplement interrompue oeufs extrudés et compétentssur une pression manuelle.
- L'après-midi avant l'expérience, mis en place des paires d'accouplement de la souche zebrafish souhaitée dans des boîtes d'accouplement de poisson zèbre standard. Gardez les hommes dans la même chambre que les femelles encore physiquement séparés d'eux, soit par une division de la boîte d'accouplement ou en plaçant le mâle dans un insert de ponte et la femelle à l'intérieur de l'insert.
- Le matin de l'expérience, retirez la partition physique, en plaçant à la fois mâle et femelle dans le même insert de ponte, de sorte que l'accouplement commence.
- Inspecter visuellement les réservoirs contenant des paires d'accouplement pour détecter l'extrusion des œufs lors de l'accouplement naturel. Dès les premiers signes d'extrusions d'œufs, séparés pour les hommes et les femmes d'interrompre la reproduction. Après la séparation des mâles, garder les femelles pré-sélectionnés séparément ou regroupés dans le même réservoir. Utilisez plusieurs femelles en fonction du nombre d'embryons désirés (typiquement 50-150 oeufs / femelle).
2. Préparer une solution de sperme
NOTE: FIV rElies sur l'exposition des oeufs matures à une solution de sperme. Cette solution peut être traitée, pour générer des zygotes diploïdes (qui, par traitement MT2 embryons tétraploïdes deviennent) ou UV-traitée, pour générer des zygotes haploïdes (qui, par traitement MT2 deviennent des embryons diploïdes homozygotes). Précédent protocoles de préparation de sperme ont suggéré l'utilisation de tubes capillaires pour recueillir la laitance de la région anale des hommes vivants, mais cela a été un processus inefficace en tant que seule une petite fraction des hommes a abouti à la laitance 9. Le protocole présenté ci-dessous repose plutôt sur la préparation des spermatozoïdes des testicules disséqués cisaillées, ce qui donne des résultats plus fiables.
- Préparer une solution de Hank à l'avance en tant que solution de prémélange de Hank, comprenant tous les composants (solutions 1, 2, 4 et 5) à l'exception de la solution de bicarbonate de sodium (Solution 6). Préparer une solution fraîche 6 et ajoute au prémélange le matin de l'expérience (tableau 1). Pour faire une solution de Hanks (solution finale, préparer le matin duprocédure de fécondation in vitro), mélanger 990 pi de prémélange de Hank et 10 ul de la solution fraîchement préparée 6.
- Euthanasier mâles par une surexposition au Tricaine comme une solution de 0,016% dans l'eau conditionnée.
- Préparer tricaïne comme une solution mère de 0,2% dans l'eau (tampon à pH 7,0 avec 1 M Tris pH 9,0) et conserver à 4 ° C. Ajouter 8 ml de solution tricaïne mère par 100 ml d'eau dans un bécher, et d'utiliser un filet pour transférer les mâles à la solution de tricaïne.
- Utiliser l'équivalent des testicules pour un homme par l' embrayage nécessaire pour être fécondé dans un volume de solution de Hank correspond à 100 ul par mâle (par exemple , les testicules de 10 mâles collectés dans 1 ml de solution de Hank, pour fertiliser 10 embrayages avec 100 pl / embrayage).
- Confirmer l'euthanasie par la cessation des mouvements maillants pendant 15 minutes. Après l'euthanasie, retirer les hommes du bêcher avec une cuillère. Rincer les mâles brièvement avec de l'eau conditionnée et les sécher légèrement en les plaçant brièvement plusieurs emplacements d'unessuie-tout.
- Pour enlever les testicules, les premiers Décapitez euthanasiés mâles avec des ciseaux de dissection ou une lame de rasoir, et faire une coupe longitudinale le long de l'abdomen avec dissection scissors.Under un microscope à dissection avec une source de lumière réfléchie, retirer les organes internes avec des pinces à dissection. Tirez sur chacune des testicules masses avec des pinces et les placer à l'intérieur du tube de microcentrifugation contenant la solution de Hank.
NOTE: Testicules peuvent être identifiés comme chacune des deux structures allongées d'aspect translucide trouvés le long des parois du corps et qui convergent près du cloaque. Testicules peuvent rester 2-3 min sur une surface de la plaque de Pétri après dissection et avant de les placer dans la solution de Hank. - Relâchez le sperme dans la solution par cisaillement les testicules avec une spatule étroite et / ou légèrement pipetage de haut en bas 5-6 fois les testicules en solution avec une micropipette 1000 ul-pointe, tout en évitant la formation de bulles d'air. Laisser déposer les testicules des débris.
- Conserver la solution de sperme dans la glace, où il peut garder sa puissance jusqu'à 2-3 heures. Si procédant aux UV-traitement de la solution de sperme, transférer la solution dans un tube propre en laissant les morceaux de testicules derrière.
3. Traitement UV
REMARQUE: traitement aux UV est utilisé pour réticuler l'ADN des spermatozoïdes afin de le rendre inactif dans l'embryon. Cette étape est uniquement utilisé lors de la production d'embryons diploïdes gynogénétiques haploïdes ou homozygotes gynogénétiques. solution de sperme pour le traitement UV doit être séparé des morceaux de testicules (étape 2.4), comme de gros morceaux peuvent protéger le sperme du traitement UV.
- Transférer la solution de sperme à un puits sec et propre d'une plaque de verre de dépression assis sur un lit de glace (par exemple glace à l' intérieur d' une boîte de Pétri). Utilisez jusqu'à 1 ml de solution de spermatozoïdes par plaque de verre ainsi.
- Exposer la solution de sperme aux UV en plaçant la plaque de verre creux sur le lit de glace sous une lampe UV. Traiter la solution de sperme pendant 90 secondes avec un 115 V (60 Hz, 0.68A) lampe UV à un 19 cm (7,5 pouces) distance. Avec la fin d'une pointe de pipette, mélanger délicatement la solution toutes les 30 secondes pendant le traitement UV (utiliser une pointe de pipette propre toutes les 30 secondes).
- En utilisant une pointe de pipette propre et micropipette, transférer la solution de sperme traité à un nouveau tube. Stocker sur la glace jusqu'à ce que nécessaire pour la FIV (pas plus de 2-3 heures d'extraction).
4. Manuel Extrusion des oeufs d'âge mûr
NOTE: Les femelles obtenues par interruption de croisements naturels seront facilement obtenir des œufs sous anesthésie et une pression manuelle. Pendant cette procédure, le traitement tricaïne doit être soigneusement contrôlée pour éviter une surexposition qui peut empêcher la récupération des femelles.
- Anesthésier femelles par exposition à la lumière à la solution de tricaïne: femelles de transfert avec un filet à Tricaine solution dans l'eau conditionnée (fait en ajoutant 8 ml de Tricaine 0,2% solution mère à 100 ml d'eau de poisson conditionné) pendant environ 2-5 min, jusqu'à l'arrêt de poisson mouvement branchies.
- Dès qu'une femme arrête le mouvement des branchies, utilisez une cuillère pour recueillir et rincer à l'eau conditionnée brièvement. Toujours à l'aide de la cuillère pour déplacer le poisson, sécher légèrement en le plaçant brièvement et à plusieurs reprises sur plusieurs endroits d'une serviette en papier, puis le transférer à un sèche 10 cm assiette propre, diamètre de Pétri. Approchez le poisson avec la cuillère dans la partie antérieure à la direction postérieure, afin d'éviter d'endommager potentiellement l'opercule des branchies.
- Utilisez des lingettes de laboratoire ou d'un tissu doux pour sécher doucement en outre la zone anale, pour éviter tous les oeufs libérés prématurément étant activé par l'eau. Mouillage les doigts légèrement avec de l'eau (pour éviter de les coller à des écailles de poisson), placez un doigt d'une main sur le dos de la femelle comme support, et avec un doigt de l'autre main applique une légère pression le long de l'abdomen de la femelle jusqu'à ce que les œufs deviennent extrudée.
- Utiliser une spatule étroite pour déplacer les œufs à distance du corps de la femelle. Placez la femelle de retour dans un réservoir avec de l'eau conditionnée pour la récupération.
NOTE: Une fois les œufs sont extrudés tandis que la femelle est couché sur un côté de son corps, elle peut être retournée et le processus est répété sur son autre côté pour obtenir des œufs supplémentaires. Pour assurer la récupération complète de la femelle, appliquer seulement une pression manuelle douce sur l'abdomen, et mener à bien la procédure de branchies arrêt de mouvement pour retourner à l'eau en moins de 2 min. - Activer (avec exposition à l'eau) et fertiliser (avec addition de sperme de solution) des œufs en même temps et dans les 90 secondes après extrusion (voir section 5).
5. Fécondation In Vitro
NOTE: la fécondation Zebrafish dans les croisements naturels est externe, en fonction de la libération et l'activation simultanée par l'eau des oeufs et du sperme lors de l'accouplement. Dans mimétiques de fécondation in vitro de ce processus en exposant les oeufs à une solution de sperme en présence d'eau. Le volume d'eau est initialement faible (1 ml) afin d'accroître la concentration des spermatozoïdes efficace. La liaison par le sperme se produit dans les 15 à 20 secondes 10 </ Sup>, et le volume d'eau peut alors être augmenté. Chorion levage contribue en outre à la synchronisation à proximité de l'embrayage en limitant la fenêtre de compétence pour la fixation du sperme 11,12. Les embryons ainsi obtenus présentent donc des cycles de division cellulaire largement simultanées au cours des étapes de clivage précoce.
- Ajouter 100 pi de solution de sperme (correspondant à l'équivalent des testicules de un mâle - voir partie 2) à l'embrayage d'œufs extrudés sur une plaque de Pétri. Remuer doucement la pointe de la pipette utilisée pour ajouter la solution de sperme parmi les oeufs pour mélanger le sperme et les oeufs ensemble, en étant sûr de ne pas soulever la pointe de la surface de la plaque de Pétri pour éviter des dommages aux œufs.
- activer immédiatement les œufs en ajoutant 1 ml de milieu embryonnaire (E3) solution (eau conditionnée est également acceptable comme un substitut à l'E3 dans les parties 5 à 7) et encore les œufs délicatement mélanger et de sperme en remuant doucement avec la pointe de la pipette. Démarrer une minuterie pour amorcer le calendrier par rapport à la fécondation.
- A 1 mpf dans le volume 1 ml, inonder la plaque avec E3. Avant de continuer, laisser reposer jusqu'à 10-12 mpf pour permettre l'activation de l'œuf, y compris l'expansion de chorion complète.
6. Heat Shock Treatment
NOTE: Un choc thermique appliqué dans l'embryon précoce inhibe centriole duplication, ce qui entraîne un complément incomplet de centrioles pour conduire la formation du fuseau au cours du cycle cellulaire ultérieure 2. L'absence de broche dans son tour entraîne l'absence de formation de sillon 13.
- Après l'expansion des chorions (10-12 mpf), verser les embryons à partir de la plaque de Pétri dans une passoire à thé. Rincer la plaque de Pétri en utilisant une bouteille de lavage avec E3 afin de recueillir tous les embryons restants dans la passoire à thé.
- Placez la passoire à thé avec les embryons à l'intérieur d'un bêcher dans un bain préchauffé avec E3 à 28,5 ° C. Pré-équilibrer le bécher et E3 à la température du bain d'eau, et assurez-vous qu'il ya assez E3 de telle sorte que tous les embryons dans le thécrépine sont exposés au milieu.
- A 22 mpf, retirez la passoire à thé du bain d'eau à 28,5 °, brièvement épongez sur une serviette en papier pour enlever l'excès d'humidité, et le placer dans un bécher E3 préchauffé similaire dans un bain de chaleur à 41,4 ° C.
- A 24 mpf, transférer la passoire à thé de retour à l'E3 dans le bain d'eau à 28,5 ° C après une brève blot. A 29 mpf, utilisez une bouteille de lavage avec E3 pour transférer les embryons de la passoire à thé sur une plaque de 10 cm de Pétri.
7. Sélection des embryons avec un One cycle Cytocinèse Stall
- Au cours de la mpf période 35-45, sous un microscope binoculaire avec une source de lumière transmise, sélectionner les embryons qui subissent un clivage symétrique dans le stade 2 cellules, et qui sont donc fertilisés. Retirer les embryons qui ne subissent pas de clivage cellulaire.
- Continuer en observant les embryons fécondés, sélectionnés pour la division cellulaire normale au cours du premier cycle cellulaire, et pendant le second cycle cellulaire (50-65 mpf).
- Trier les embryons selon les catégories suivantes (figure 2C): 4 cellules ( "no décrochage", dans le 2: standard arrangement 2 pour un embryon 4 cellules); 3 cellules ( "décrochage partiel", dans un aberrants 2 petites cellules: 1 grand arrangement cellulaire); et 2 cellules ( "bloqués", les embryons présentant un retard de cycle d'une cellule dans un mélange 1: 1 disposition identique à celui d'un embryon de 2 cellules). Trier les embryons bloqués dans une plaque de Pétri frais.
NOTE: A ce stade, les embryons dans le 2: 2 arrangement correspondent à ceux qui, au cours du deuxième cycle cellulaire ni blastomère a subi un décrochage de la division cellulaire; embryons dans un aberrants 2 petites cellules: 1 grand arrangement de cellules correspondent à ceux où le choc thermique provoqué un décrochage du cycle cellulaire au cours du deuxième cycle cellulaire dans un blastomère mais pas l'autre; et les embryons "bloqués" dans un mélange 1: 1 disposition correspondent à celles où, au cours du deuxième cycle cellulaire, les deux blastomères ont subi la division cellulaire désiréestalle. les embryons bloqués doivent reprendre le clivage cellulaire pendant la période du cycle cellulaire suivant (65-80 MPF). L'agencement des blastomères peut être variable, en raison des indices incomplets à partir du cycle de la cellule précédente pour stabiliser la broche 2,14, mais la plupart des embryons formera une blastula relativement normale qui peut subir un développement normal. - Permettre aux embryons de se développer dans la boîte de Petri, avec une limite de 80 embryons par 10 cm plaque. À 24 HPF, observer les embryons afin de déterminer si elles ont une morphologie caractéristique normale des embryons diploïdes diploïde homozygote ou 6 (mesure normale du prolongement de l' axe (figure 3A, 3C)), par opposition à l' extension axiale réduite et une plus grande épaisseur de corps caractéristique de haploïdes (figure 3B)), et / ou évaluer diploïdisation en utilisant des marqueurs génétiques de pigment à 36 FPM, comme d' or ou albinos et d' autres dosages (figure 3 et ci-dessous) 2,6,9.
- Retirez tous les embryons qui semblent avoir une morphologie haploïde, ou qui ont lysées ou présentent d'autres défauts grossièrement anormaux.
NOTE: Si vous le souhaitez, laisser les embryons se développer jusqu'à 5 jours après la fécondation, tout en continuant à éliminer les embryons lysées ou grossièrement anormales sur une base quotidienne et en ajoutant frais E3 pour rafraîchir le milieu. NOTE: Survivre embryons peuvent également être cultivées après inflation vessie natatoire au jour 5 en transférant à un système d'écloserie et d'alimentation dans des conditions standard.