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Mix rapide Préparation de bioinspirée Nanoscale hydroxyapatite pour applications biomédicales

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DOI :

10.3791/55343

⸱

23 février 2017

 ,  ,  , 
1Bioengineering and Healthcare Technologies, School of Clinical Dentistry, University of Sheffield

Dans cet article

Résumé

Cet article décrit un nouveau procédé pour la fabrication rapide de haute qualité à l'échelle nanométrique bioinspirés hydroxyapatite. Ce biomatériau est d'une grande importance dans la fabrication d'une large gamme de dispositifs médicaux innovants pour des applications cliniques en orthopédie, la chirurgie cranio-faciale et la dentisterie.

Résumé

Hydroxyapatite (HA) a été largement utilisé comme une céramique médicale en raison de sa bonne biocompatibilité et ostéoconductivité. Récemment, il y a eu un intérêt en ce qui concerne l'utilisation de l'hydroxyapatite nanométrique bioinspirés (NHA). Cependant, l'apatite biologique est connue pour être déficiente en calcium et le carbonate substitué par une morphologie lamellaire nanométrique. Bioinspirée NHA a le potentiel de stimuler la régénération optimale du tissu osseux en raison de sa similitude avec l'os et l'émail des dents minérales. Bon nombre des méthodes actuellement utilisées pour fabriquer des NHA en laboratoire et commercialement, impliquent des processus longs et équipements complexes. Par conséquent, le but de cette étude était de développer une méthode rapide et fiable pour préparer de haute qualité bioinspirés NHA. Le procédé de mélange rapide développée a été basée sur une réaction acide-base comportant de l'hydroxyde de calcium et d'acide phosphorique. En bref, une solution d'acide phosphorique a été versé dans une solution d'hydroxyde de calcium suivie par une agitation, de lavage etles étapes de séchage. Une partie du lot a été fritte à 1000 ° C pendant 2 h afin d'étudier une grande stabilité de la température des produits. L'analyse par diffraction des rayons X a montré la formation réussie de HA, ce qui montre une décomposition thermique à la ß-phosphate tricalcique après un traitement à haute température, ce qui est typique pour HA déficiente en calcium. La spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier montre la présence de groupes carbonate dans le produit précipité. Les particules Nhà avaient un rapport d'aspect faible avec des dimensions approximatives de 50 x 30 nm, à proximité des dimensions d'apatite biologique. Le matériau est également déficient en calcium avec un rapport Ca: P molaire de 1,63, qui, comme l'apatite biologique est inférieur au rapport stoechiométrique de 1,67 HA. Cette nouvelle méthode est donc un processus fiable et beaucoup plus pratique pour la fabrication de bioinspirés NHA, surmontant la nécessité de longues titrages et des équipements complexes. Le produit obtenu est bioinspirés HA convenable pour une utilisation dans une grande variété deapplications médicales et de santé grand public.

Introduction

Il y a un grand besoin clinique de biomatériaux de pointe avec des fonctionnalités améliorées en vue d'améliorer la qualité de vie des patients et de réduire le fardeau de la santé d'une population mondiale vieillissante. Hydroxyapatite a été largement utilisé dans des applications médicales depuis de nombreuses années en raison de sa bonne biocompatibilité. Récemment, il y a eu un intérêt accru pour l'utilisation de l'échelle nanométrique hydroxyapatite (NHA), en particulier pour la régénération des tissus minéralisés en médecine et en dentisterie. Le minéral présent dans l'os et l'émail des dents est déficiente en calcium, multi-substitué, hydroxyapatite à l'échelle nanométrique. Les estimations pour la taille des plaquettes Nhà biologiques signalent dimensions de 50 nm x 30 nm x 2 nm 1, avec des structures encore plus petites décrites dans l' os immature 2. Par contraste, la matière minérale dans l' émail des dents est de 10 à 100 fois supérieure à celle trouvée dans le tissu osseux à la fois en longueur et en largeur 3, 4. Synthétique Nhà pourrait être préférable de qualifier bioinspirés plutôt que biomimétique, que nous cherchons à traduire les observations concernant les caractéristiques des matériaux naturels dans les technologies médicales avec des performances améliorées. Il a été suggéré que bioinspirés NHA peut être plus favorable dans les applications d'os et de dents régénération tissulaire en raison de sa similitude minérale 5 à l' état naturel.

Il existe différentes méthodes qui ont été rapportés pour préparer Nhà y compris hydrothermale 6, séchage par pulvérisation 7 et sol-gel 8 techniques. Parmi ceux-ci, la méthode de précipitation humide est considérée comme une méthode relativement pratique pour la production de NHA. Les Nhà méthodes de précipitation humide publiés comprennent généralement une étape de titrage lors du mélange de calcium et de phosphore précurseurs chimiques 9, 10, 11,ref "> 12, 13, 14. Cependant, ces approches sont associés à un certain nombre d'inconvénients , y compris les processus longs et complexes combinés dans certains cas , la nécessité d' un équipement coûteux. La production commerciale peut être encore plus complexe, avec des brevets décrivant des réacteurs sophistiqués pour fabrication de qualité médicale de haute qualité Nhà 15. Malgré cela, la réaction de neutralisation entre l' hydroxyde de calcium et l' acide phosphorique est avantageux en raison de l'absence de produits chimiques nocifs des sous-produits.

La relation entre les conditions de traitement et la morphologie du produit NHA a été rapporté pour les réactions de titrage lente. Plus précisément, pour les méthodes de titrage impliquant l' hydroxyde de calcium et d' acide phosphorique, d' une température élevée semble favoriser la préparation de particules ayant un faible rapport d'aspect 13. Ce travail a été considérablement prolongée par Gencarrelage et al. 16 qui a démontré la relation entre la température et d' autres conditions de traitement sur la qualité des produits Nhà à partir d' un large éventail de méthodes. Il a conclu que la méthode de précipitation chimique humide de Prakash 13 a fait les produits de haute qualité, mais il convient de noter que les résultats dépendaient des processus techniquement difficiles et lents / mélange. L'étape initiale de titrage Prakash prend plus d'une heure. Toutefois, des durées plus longues de titrage peuvent être nécessaires pour de plus grands lots à préparer.

Pour résumer, alors que l'influence de plusieurs facteurs, dont la température a été largement étudiée, presque aucune attention a été portée à réduire la complexité et le temps nécessaire pour effectuer les méthodes à base de titrage associé. Le but de cette étude était donc d'étudier les effets de l'application d'une approche de mélange rapide à la fabrication d'un nha bioinspirés, et entièrement tyze les matériaux résultants. En cas de succès, une approche de mélange rapide simplifiée aurait de grands avantages pour les chercheurs de laboratoire et de l'industrie de même où les coûts de fabrication pourraient être considérablement réduits sans compromettre la qualité.

Protocole

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Figure 1. Représentation schématique de la préparation du mélange rapide de bioinspirés nanométrique hydroxyapatite. La solution d'acide phosphorique a été versée dans la suspension d'hydroxyde de calcium. Après la suspension réglé du jour au lendemain, la NHA a été lavé avec de l'eau déminéralisée avant d'être séché à 60 à 80 ° C. Le NHA a été ensuite broyé dans un mortier en agate et un pilon et frittées pour étudier la stabilité thermique du produit NHA. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.

1. Rapid Mix Production de Nanoscale hydroxyapatite

  1. Préparation des solutions de calcium et de phosphore pour préparer 5 g d'échelle nanométrique d'hydroxyapatite de calcium en utilisant un rapport molaire au phosphore de 1,67.
    1. Ajouter 3,705 g d'hydroxyde de calcium500 ml d'eau déminéralisée et remuer sur une plaque d'agitation magnétique pendant 1 h à 400 rpm.
    2. Dans un bêcher séparé, on dissout 3,459 g d'acide phosphorique (85%) dans 250 ml d'eau déminéralisée.
  2. Verser la solution de phosphore dans la suspension d'hydroxyde de calcium sous agitation à un débit d'environ 100 ml / s. Couvrir bécher avec Parafilm (Bemis, États-Unis).
  3. Laisser la suspension sous agitation pendant 1 h à 400 rpm.
  4. Prenez le bécher de la plaque d'agitation et laisser reposer pendant une nuit.
  5. Laver la suspension en versant le surnageant et addition de 500 ml d'eau déminéralisée et on agite pendant 1 min à 400 tours par minute. Répétez cette étape trois fois au total, avec 2 h entre chaque lavage.
  6. Laissez Nhà suspension reposer une nuit.
  7. Verser le surnageant clair et placer la suspension Nhà installés dans un four de séchage fixé à 60 à 80 ° C.
  8. Une fois sec, placez le nha séché dans un mortier en agate et un pilon et broyer jusqu'à fin.
  9. Placer 2,5 g de propoudre duit NHA dans un creuset et fritter la poudre d'alumine à 1000 ° C pendant 2 heures en utilisant un taux de 10 ° C / min de la rampe. Après le traitement thermique, laissez le nha refroidir dans le four.
  10. poudres Stocker dans un dessiccateur sous vide.

2. Caractérisation de Nanoscale hydroxyapatite

  1. Diffraction des rayons X (XRD) en utilisant des diffractomètres de mode de transmission
    1. Placer une petite quantité (moins de 200 pi) de poly (alcool vinylique) (PVA) colle sur le film acétate et mélanger avec une petite quantité (moins de 100 mg) de poudre NHA.
    2. Traiter avec un pistolet à air chaud jusqu'à ce que sec.
    3. Monter l'échantillon dans un porte-échantillon et la charge sur un mode de transmission diffractomètre à rayons X avec Cu K α rayonnement.
    4. Utilisez les paramètres de diffractomètre de 40 kV et 35 mA, avec une plage de 2θ de 10-70 °.
    5. Analyser les diagrammes de XRD résultants.
    6. Utilisez les cartes XRD suivantes pour l'identification de phase: Hydroxyapatite: 9-432. ß-tricalcium phosphate: 04-014-2292.
  2. La microscopie électronique à transmission (MET)
    1. Placer une petite quantité de poudre (soit moins de 10 mg) dans une bonbonnière et ajouter environ 3 ml d' éthanol.
    2. échantillon ultra-sonication pendant 15 - 30 minutes jusqu'à une suspension homogène est observée.
    3. Pipeter une petite quantité de solution (soit moins de 1 ml) sur une grille 400 de cuivre maillage avec le film de carbone, et laisser sécher.
    4. Des échantillons de cette image à une tension d'accélération de 80 kV.
  3. Fluorescence X (XRF) Service par les matériaux et l' Institut de recherche en génie (MERI) à l' Université de Sheffield Hallam
    1. Mélanger 0,8 g Nhà poudre avec 8 g de tétraborate de lithium.
    2. Faire fondre le mélange dans un creuset en alliage platine-or en utilisant un four réglé à 1200 ° C.
    3. Analyser les échantillons obtenus dans un spectromètre XRF pour déterminer la composition élémentaire deles échantillons.
  4. Fourier-spectroscopie infrarouge à transformée en mode totale atténuée de réflectance (FTIR-ATR)
    1. Effectuer 64 scans de fond de 4000 - 500 cm -1 avec une résolution de 4 cm -1.
    2. Placer une petite quantité (moins de 100 mg) de poudre NHA sur le dessus du diamant dans l'adaptateur de mode de réflexion totale atténuée et comprimer sur la surface du diamant en utilisant le bouchon à vis.
    3. Effectuer 32 scans de 4000 - 500 cm -1 avec une résolution de 4 cm -1 avec les scans de fond soustraites des analyses d'échantillons.

Résultats

Motifs de diffraction des rayons X (figure 2) a montré la précipitation d'une phase HA pur avec des pics larges, ce qui indique une taille relativement petite de cristallite et / ou de la nature amorphe. Après le frittage à haute température, le phosphate β tricalcique (β-TCP) a été détectée, à côté d'une phase principale de HA. L'affûtage des pics de diffraction, soit une réduction de la demi - largeur maximale complète, a indiqué une augmentation de la taille des cristallites après le frittage.

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Figure 2. Analyse de phase cristal de produits. diffraction des rayons X (XRD) modèles d'hydroxyapatite nanométrique (NHA) poudre non frittée et de la poudre Nhà frittées à 1000 ° C pendant 2 h. étiquettes de pointe: ▼ pics hydroxyapatite, ■ β-tricalcique pics de phosphate.ge.jpg "target =" _ blank "> S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.

FTIR-ATR (figure 3) ont confirmé la formation d'une phase HA par la caractéristique phosphate et des groupes hydroxyle , 17, 18. En détail les bandes ont été attribuées comme suit: 3750 cm -1 (OH - étirer ν OH); 1,086 et 1,022 cm -1 (PO 4 3- v 3); 962 cm -1 (PO 4 3- v 1); 630 cm -1 (OH - libration δ OH); 600 et 570 cm -1 (PO 4 3- ν 4). Dans l'échantillon non fritte les pics supplémentaires ont été attribuées comme suit: pic large centré autour de 3400 cm -1 (molécules d'eau absorbée); 1455 et 1410 cm -1 (CO 3 2- v 3); 880 cm -1 (CO 3 2- ν 2). Les groupes d'eau et de carbonate absorbés observés dans la poudre non frittée ont été éliminés lors de l'étape de frittage à haute température. Le procédé de frittage aussi aiguisé les bandes hydroxyle et phosphate qui se manifeste par une plus grande crête à creux de distance.

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Figure 3. Les spectres infrarouges des produits. infrarouge à transformée en mode de réflexion totale (FTIR-ATR) spectres atténué de l'échelle nanométrique hydroxyapatite (NHA) poudre non frittée et de la poudre Nhà fritte à 1000 ° C pendant 2 h Fourier. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.

Images MET (figure 4) a montré la formation de particules à l' échelle nano esprith dimensions approximatives de 50 nm de 30 nm. Les particules ont un rapport d'aspect faible (longueur / largeur des particules des particules) d'environ 1,7. La taille et la forme des produits à l' échelle nanométrique ont des dimensions similaires à l' apatite biologique 1.

figure-results-3
Figure 4. Nanoscale morphologie du produit. micrographies électroniques à transmission (MET) de l'échelle nanométrique hydroxyapatite (NHA) préparés selon la méthode de mélange rapide à deux grossissements. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.

Quantitative analyse chimique de la poudre Nhà par XRF (tableau 1) a permis au ratio calcium: phosphore calculée comme 1,63, ce qui est légèrement inférieur à la HA stoechiométrique which a un rapport calcium: phosphore de 1,67. XRF a également montré la haute pureté du produit NHA avec seulement des traces d'autres éléments enregistrés.

Composé Poids %
CaO 51.52
P 2 O 5 39.89
MgO 0,46
Na 2 O 0,13
Y 2 O 3 0,07
Al 2 O 3 0,03
SiO 2 0,03
Mn 3 O 4 0,03
SrO 0,02
TiO2 0,01

Tableau 1. Analyse quantitative chimique du produit. fluorescence X (XRF) résultats pour poudre Nhà non fritte ont montré> 99% de pureté en poids.

Discussion

Apatite naturelle est constituée de particules de taille nanométrique d'hydroxyapatite carbonatée non stoechiométrique par la formule chimique approximative de Ca 10-xy [(HPO 4) (PO 4)] 6-x (CO 3) y (OH) 2-x. La production de biomatériaux avec près similitude chimique naturellement minéral d'origine a été rapporté de promouvoir des réponses biologiques optimales. Par exemple, la recherche sur biomimétique déficiente en calcium carbonatée NHA a montré qu'il est capable de stimuler la prolifération et l'activité de la phosphatase alcaline des cellules preosteoblast murins à un degré plus élevé que classique Nhà 19.

Dans cette étude, la précipitation de HA qui a montré une décomposition thermique partielle à 1000 ° C (figure 2) a suggéré la formation d'une HA déficiente en calcium. Cela a été soutenu par le bas que Ca stoechiométrique: ratio de P (1.63) obtenu avec les données XRF (Tmesure 1). Il est entendu qu'une réduction de rapport Ca: P est associée à une stabilité thermique inférieure à 20, 21, 22, 23. Dans ce procédé, l'addition rapide de la solution d'acide phosphorique réduit rapidement le pH de la suspension de réaction pour générer des ions HPO 4. La présence de HPO 4 groupes facilite la précipitation du calcium déficient HA, avec la formule moléculaire: Ca 10-x (HPO 4) x (PO 4) 6-x (OH) 2-x, où 0

L'addition rapide de l'acide phosphorique a donc eu un effet marqué sur la cinétique de précipitation de la réaction. Comme décrit précédemment, les réactions de titrage impliquant l' hydroxyde de calcium et d' acide phosphorique effectuée à la température ambiante , ont eu tendance à produire des particules ayant un rapport d'aspect élevé 13. Pour titration réactions impliquant ces réactifs, il était nécessaire d'utiliser une température élevée pour produire des particules avec un rapport d'aspect inférieur qui sont plus semblables à apatite biologique 13. Les particules ayant un grand rapport d'aspect sont produites lorsque le taux de nucléation de cristal est plus lente que la vitesse de croissance cristalline 24. Pour la nouvelle méthode développée dans cette étude, l'addition rapide de la solution d'acide phosphorique peut avoir fourni un plus grand nombre de sites de nucléation qui ont abouti à la présence accrue de petites particules arrondies, par opposition à moins de particules ayant un rapport d'aspect plus grand. Comme les auteurs ont pas pleinement étudié les effets de verser lentement l'acide phosphorique dans la suspension d'hydroxyde de calcium, afin d'obtenir des résultats cohérents, nous recommandons que l'acide phosphorique est versé à un taux comparable à celui montré dans la vidéo (environ 100 ml / s).

Au cours du développement de cette méthode, les auteurs investigated un certain nombre de changements progressifs à la méthode de préparation Nhà basé sur Prakash et al. 13 , comprenant la comparaison des produits obtenus avec le dosage lent et l'addition rapide de la solution d'acide phosphorique à 25. On a constaté que le titrage lent d'acide phosphorique dans la suspension d'hydroxyde de calcium conduit à un produit ayant un résidu d'hydroxyde de calcium. Nous proposons que le changement de pH provoqué par l'addition rapide d'acide phosphorique a encouragé la dissolution de l'hydroxyde de calcium et par conséquent, a permis la transformation réussie des réactifs dans l'hydroxyapatite. Une comparaison des produits préparés selon la méthode de mélange rapide à l'ambiante et des températures élevées (60 ° C) a montré qu'une température élevée a entraîné une conductivité plus élevée après que la réaction a été achevée. Ceci suggère que l'hydroxyde de calcium résiduel est présent, qui est susceptible d'être due à la faible solubilité de l'hydroxyde de calcium àaugmentation de la température. La présence d'hydroxyde de calcium résiduel est indésirable car la nature basique de ce composé pourrait compromettre la biocompatibilité.

FTIR a détecté l'activité caractéristique phosphate et d'un groupe hydroxyle associé à HA (figure 3). Il a été noté que le spectre du produit fritté a montré plus nettes phosphate et hydroxyle pics. Ces modifications ont été associées à une plus grande cristallinité du produit 26, 27 .Le spectre non frittée fourni des preuves pour le type B substitution de carbonate où les ions carbonate sont substitués par des groupes phosphate. Ceci est en contraste avec un type où la substitution des ions carbonates peuvent remplacer les groupes hydroxyle 17. Il a été rapporté que la substitution de type B se produit dans le carbonate apatite biologique 3. Cependant, Tampieri et al. a indiqué que tandis que la substitution de type B a été predominant dans les jeunes os, A-type de substitution carbonate était de plus en plus présent dans les os des personnes âgées 28. substitution Carbonate a été trouvé pour diminuer la cristallinité et une stabilité thermique du nha tout en augmentant sa solubilité. Ces changements ont été proposés pour contribuer à l'augmentation de la bioactivité de carbonate substitué par HA 29. HA biologique est également connu pour contenir d'autres éléments enregistrés dans l'analyse par fluorescence X (tableau 1), tels que le magnésium, le sodium et le strontium 30. La présence de ces éléments peut également contribuer à une efficacité accrue biologique. Les travaux futurs devraient viser à la préparation de ces apatites nanométriques substitué, et également des produits avec une augmentation biofonctionnalité tels que l' argent dopé Nhà 31. Afin de préparer substitué NHA, l'élément peut être introduit avec une réduction correspondante de l'élément destiné à Substitute pour, par exemple , une réduction de la quantité du composé du calcium quand le strontium, le magnésium ou le remplacement de zinc 32 est tentée. Alternativement, une autre approche peut consister à ajouter des éléments dans le but de fournir des ions «dopés» qui sont présents sur la surface de la NHA sans vouloir nécessairement remplacer l'élément dans le réseau cristallin HA 31. Pour toutes ces modifications de la méthode, il est possible de préparer des solutions mixtes, tels que l'hydroxyde de calcium et de nitrate d'argent et d'effectuer la réaction de la même manière que celle décrite ici.

En conclusion, cet article présente une méthode rapide et sensiblement amélioré nouveau pour la préparation de bioinspirés NHA. Pour cette méthode, le mélange rapide des produits chimiques prend moins de 5 secondes, ce qui est une réduction marquée dans le temps par rapport à titrages réactions nécessitant généralement des heures de surveillance attentive. Il a un grand potentiel pour une utilisation dans biomatdéveloppement erial en raison de sa relative simplicité et le faible coût par rapport aux méthodes actuellement utilisées industrielles Nhà de fabrication où la complexité inhérente des résultats des systèmes commerciaux actuels dans de longues heures de recherche et de développement, et sensiblement augmenté les coûts de fabrication. En particulier, cette nouvelle méthode est supérieure aux processus de flux continu ou techniques hydrothermales dues à de manière significative les besoins d'investissement d'équipement de démarrage inférieur.

Déclarations de divulgation

Les auteurs n'ont rien à dévoiler.

Remerciements

Ce travail a été soutenu par un CASE studentship EPSRC en collaboration avec Ceramisys Ltd. et est également associée à Mede Innovation, le Centre EPSRC pour la fabrication innovante dans les dispositifs médicaux [numéro de subvention EP / K029592 / 1]. Les auteurs tiennent aussi à remercier Robert Burton à l'Université Sheffield Hallam pour l'analyse XRF.

Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Hydroxyde de calcium (pureté &ge ; 96 %)Sigma Aldrich UK31219Les bonnes pratiques de laboratoire doivent être utilisées à tout moment, y compris l’utilisation d’un équipement de protection individuelle approprié.
Acide phosphorique (85 %)Sigma Aldrich UK345245Des lunettes de sécurité et un écran facial doivent être utilisés lors de la manipulation de ce produit (voir la fiche de données de sécurité de Sigma Aldrich pour plus d’informations).
Diffractomètre à rayons X STOE IPPhillips
Centre international de données de diffraction (ICDD) Base de données PDF4+Centre international de données
Films de carbone Holey sur grilles de 300 maillesAgar ScientificS147-3H  ;
Tecnai G2 Spirit microscope électronique à transmissionFEI
Tétraborate de lithiumICPH, Malzé ; ville, France
Spectromètre XRF PW2440  ;Spectromètre Philips
ThermoScientific NikolettUnicam Ltd
de diffraction

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Hydroxyapatite bio inspir em thode de m lange rapidehydroxyde de calciumacide phosphoriquediffraction des rayons Xinfrarouge transform e de Fouriermicroscopie lectronique transmissionfluorescence Xhydroxyapatite d ficiente en calcium

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