Method Article

Profilage Redox cellulaire utilisant une microscopie haute teneur

DOI:

10.3791/55449

May 14th, 2017

In This Article

Summary

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Cet article présente un flux de travail de microscopie à contenu élevé pour la quantification simultanée des niveaux de ROS intracellulaires, ainsi que le potentiel de la membrane mitochondriale et la morphologie - communément appelée morphofonction mitochondriale - dans les cellules adhérentes vivantes en utilisant les molécules rapporteurs fluorescentes perméables aux cellules 5- (et- 6) -chlorométhyl-2 ', 7'-dichlorodihydrofluorescéine diacétate, ester acétylique (CM-H2RFDA) et tétraméthylrhodamine méthylester (TMRM).

Abstract

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Les espèces réactives d'oxygène (ROS) régulent les processus cellulaires essentiels, y compris l'expression des gènes, la migration, la différenciation et la prolifération. Cependant, les niveaux excessifs de ROS induisent un état de stress oxydatif, qui s'accompagne de dommages oxydatifs irréversibles à l'ADN, aux lipides et aux protéines. Ainsi, la quantification de ROS fournit une procuration directe pour l'état de santé cellulaire. Étant donné que les mitochondries sont parmi les principales sources et cibles cellulaires des ROS, l'analyse conjointe de la fonction mitochondriale et de la production de ROS dans les mêmes cellules est cruciale pour mieux comprendre l'interconnexion dans les pathologies physiopathologiques. Par conséquent, une stratégie basée sur la microscopie à haut contenu a été développée pour la quantification simultanée des niveaux de ROS intracellulaires, du potentiel de membrane mitochondrial (ΔΨ m ) et de la morphologie mitochondriale. Il est basé sur la microscopie de fluorescence automatisée à large champ et l'analyse d'image de cellules adhérentes vivantes, cultivées dans des plaques multi-puits, et StaineD avec les molécules rapporteurs fluorescentes perméables aux cellules CM-H 2 DCFDA (ROS) et TMRM (ΔΨ m et la morphologie mitochondriale). Contrairement à la fluorimétrie ou à la cytométrie en flux, cette stratégie permet de quantifier les paramètres subcellulaires au niveau de la cellule individuelle avec une résolution spatiotemporelle élevée, avant et après la stimulation expérimentale. Fait important, la nature basée sur l'image de la méthode permet d'extraire des paramètres morphologiques en plus des intensités de signal. Le jeu de caractéristiques combinées est utilisé pour l'analyse de données multivariées exploratoire et statistique pour détecter les différences entre les sous-populations, les types de cellules et / ou les traitements. Ici, une description détaillée de l'analyse est fournie, ainsi qu'un exemple d'expérience qui prouve son potentiel de discrimination sans équivoque entre les états cellulaires après une perturbation chimique.

Introduction

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La concentration de ROS intracellulaire est méticuleusement régulée par un jeu dynamique entre les systèmes ROS produisant et ROS désactivant. Le déséquilibre entre les deux provoque un état de stress oxydatif. Parmi les principales sources de ROS sont les mitochondries 1 . Compte tenu de leur rôle dans la respiration cellulaire, ils sont responsables de la majeure partie des molécules intracellulaires de superoxyde (O 2 • - ) 2 . Cela résulte principalement de la fuite d'électrons vers O 2 au complexe 1 de la chaîne de transport d'électrons dans des conditions de potentiel....

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Protocol

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Le protocole ci-dessous est décrit comme étant effectué pour les cellules NHDF et avec l'utilisation des plaques multi-puits spécifiées dans le fichier de matériaux. Voir la figure 1 pour une vue d'ensemble du flux de travail.

1. Préparation des réactifs

  1. Préparez le moyen complet en complétant le milieu Eagle modifié (DMEM) de Dulbecco avec 10% v / v de sérum bovin fœtal (FBS) et 100 UI / mL de pénicilline et 100 UI / ml de streptomycine (PS). Pour 500 ml de milieu complet, ajouter 50 mL de FBS et 5 mL de PS à 445 mL de DMEM.
  2. Préparer le tampon d'imagerie HBSS-HEPES (HH) en co....

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Results

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L'analyse a été comparée en utilisant plusieurs expériences de contrôle, dont les résultats sont décrits dans Sieprath et al. 1 . En bref, la réponse de fluorescence de CM-H 2 DCFDA et TMRM à des changements induits extraterrestre dans ROS intracellulaire et Δψ m, ont été quantifiés pour déterminer la gamme dynamique. Pour CM-H 2 DCFDA, le NHDF a montré une augmentation linéaire du signal de fluorescence lorsqu'il était tr.......

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Discussion

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Cet article décrit une méthode de microscopie à contenu élevé pour la quantification simultanée des niveaux de ROS intracellulaires et de la morphofonction mitochondriale dans le NHDF. Sa performance a été démontrée avec une étude de cas sur le NHDF traité par SQV. Les résultats confirment des preuves antérieures de la littérature dans lesquelles des niveaux accrus de ROS ou un dysfonctionnement mitochondrial ont été observés après le traitement avec des inhibiteurs de la protéase du VIH de type 1, bien que dans des exp.......

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Disclosures

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Les auteurs affirment qu'il n'y a pas d'intérêts financiers concurrents ou d'autres conflits d'intérêts. L'auteur correspondant veille également à ce que tous les auteurs aient été invités à divulguer tous les conflits d'intérêts.

Acknowledgements

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Cette recherche a été soutenue par l’Université d’Anvers (TTBOF/29267, TTBOF/30112), le Fonds spécial de recherche de l’Université de Gand (projet BOF/11267/09), NB-Photonics (code de projet 01-MR0110) et l’initiative CSBR (Centers for Systems Biology Research) de l’Organisation néerlandaise pour la recherche scientifique (NWO ; N° : CSBR09/013V). Certaines parties de ce manuscrit ont été adaptées d’une autre publication1, avec la permission de Springer. Les auteurs remercient Geert Meesen pour son aide avec le microscope à grand champ.

....

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Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
s
Tétraméthylrhodamine, ester méthylique, perchlorate (TMRM)ThermoFisher ScientificT668
CM-H2DCFDA (indicateur général de stress oxydatif)ThermoFisher ScientificC6827
Diméthyl sulfoxydeSigma)AldrichD8418
MatriPlate 96 puits à fond en verre MicroWell Plate 630 & micro ; L-Black 0,17 mm Low Glass LiddedBrooks life science systemsMGB096-1-2-LG-L
HBSS w/o Phenol Red 500 mLLonzaBE10-527F
DMEM high glucose with L-glutamineLonzaBE12-604F
Phosphate Bufered Saline (PBS) w/o Ca et MgLonzaBE17-516F
HEPES 1 M 500 mLLonza17-737F
Trypsine-Versène (EDTA) SolutionLonzaBE17-161E
Cy3 AffiniPure F(ab')2 Fragment Donkey Anti-Rabbit IgG (H+L)Jackson711-166-152Anticorps utilisé pour l’acquisition d’une image à champ plat
Alexa Fluor 488 AffiniPure F(ab')2 Fragment Donkey Anti-Rabbit IgG (H+L)Jackson711-546-152Anticorps utilisé pour l’acquisition d’une image à champ plat
NomEntrepriseNuméro de catalogueComments
Equipment
à grand champ Nikon Ti eclipse
Nikon Perfect Focus System (PFS)Nikon système autofocus
CFI Plan Apo Lambda 20X objectifNikon
NomEntrepriseNuméro de catalogueComments
Software
NIS Elelements Advanced Research 4.5 avec module JOBSNikonCe logiciel est utilisé pour diriger le microscope et programmer/effectuer l’acquisition automatique d’images prototocol
ImageJ (FIJI) Version 2.0.0-rc-43/1.50g
RStudio Version 1.0.44Rstudio
R version 3.3.2
Microscope Basé sur le matériel

References

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  1. Sieprath, T., Corne, T. D. J., Willems, P. H. G. M., Koopman, W. J. H., De Vos, W. H. Integrated High-Content Quantification of Intracellular ROS Levels and Mitochondrial Morphofunction. AAEC. 219, 149-177 (2016).
  2. Marchi, S., et al. Mitochondr....

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High content MicroscopyReactive Oxygen SpeciesMitochondrial Membrane PotentialMitochondrial MorphologyCellular Redox ProfilingFluorescence MicroscopyImage AnalysisCM H2DCFDA StainingTMRM StainingPrincipal Component Analysis

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