Article de méthode

Poly magnétique et thermosensible ( N Microgels à base de isopropylacrylamide) pour une libération contrôlée magnétiquement déclenchée

DOI :

10.3791/55648

⸱

4 juillet 2017

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1Institute of Polymer Science and Engineering, National Taiwan University, 2Department of Materials Engineering, Ming Chi University of Technology, 3Department of Metallurgy and Materials Engineering, Bandung Institute of Technology and Science, 4Department of Chemical Engineering, National Taiwan University, 5Department of Materials Science and Engineering, National Taiwan University

Dans cet article

Résumé

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Ce manuscrit décrit la préparation de microgels magnétiques et thermosensibles via une émulsion induite par la température sans réaction chimique. Ces microgels sensibles ont été synthétisés en mélangeant des nanoparticules de poly ( N- isopropylacrylamide) (PNIPAAm), de polyéthylénimine (PEI) et de Fe 3 O 4 -NH 2 pour une utilisation potentielle dans la libération de médicament déclenchée thermiquement et thermiquement.

Résumé

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Les microgels de poly ( N- isopropylacrylamide) (PNIPAAm) / Fe 3 O 4 -NH 2 magnétiquement et thermiquement sensibles avec la curcumine anticancéreuse encapsulée (Cur) ont été conçus et fabriqués pour la libération déclenchée magnétiquement. Des microgels magnétiques à base de PNIPAAm avec une structure sphérique ont été produits par une émulsion induite par la température suivie d'une réticulation physique en mélangeant des nanoparticules magnétiques PNIPAAm, polyéthylénimine (PEI) et Fe 3 O 4 -NH 2 . En raison de leur dispersion, les nanoparticules de Fe 3 O 4 -NH 2 ont été incorporées à l'intérieur de la matrice polymère. Les groupes amine exposés sur la surface Fe 3 O 4 -NH 2 et PEI supportent la structure sphérique par réticulation physique avec les groupes amide du PNIPAAm. Le médicament anticancéreux hydrophobe curcumine peut être dispersé dans l'eau après encapsulation dans les microgels. Les microgels ont été caractérisésPar microscopie électronique à transmission (TEM), spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier (FT-IR) et analyse spectrale UV-Vis. En outre, la libération déclenchée magnétiquement a été étudiée sous un champ magnétique externe haute fréquence (HFMF). Une importante "libération en éclats" de curcumine a été observée après l'application du HFMF aux microgels en raison de l'effet de chauffage inductif magnétique (hyperthermie). Ce manuscrit décrit la libération contrôlée à déclenchement magnétique de la curcumine encapsulée Cur-PNIPAAm / Fe 3 O 4 -NH 2 , qui peut être potentiellement appliquée pour une thérapie tumorale.

Introduction

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Les hydrogels sont des réseaux polymères à trois dimensions (3D) qui ne peuvent se dissoudre mais peuvent gonfler dans des solutions aqueuses 1 . Les réseaux polymères ont des domaines hydrophiles (qui peuvent être hydratés pour fournir la structure hydrogel) et une conformation réticulée (ce qui peut empêcher l'effondrement du réseau). Divers procédés ont été étudiés pour la préparation d'hydrogels, tels que la polymérisation en émulsion, la copolymérisation anionique, la réticulation des chaînes polymères voisines et la polymérisation en micro-émulsion inverse 2 . La réticulation physique et chimique est introduite par ces méthodes pour obtenir des hydrogels structurellement stables 1 , 3 . La réticulation chimique nécessite normalement la participation de l'agent de réticulation, qui relie l'ossature ou la chaîne latérale des polymères. Par rapport à la réticulation chimique, la réticulation physique est un meilleur choix pour fabr Hydrogels glacés en raison de l'évitement d'un agent de réticulation, car ces agents sont souvent toxiques pour des applications pratiques 4 . Plusieurs approches ont été étudiées pour synthétiser des hydrogels physiquement réticulés, comme une réticulation avec une interaction ionique, une cristallisation, une liaison entre des blocs amphiphiles ou un greffage sur les chaînes polymères et des liaisons hydrogène 4 , 5 , 6 , 7 .

Les polymères sensibles aux immunités, qui peuvent subir des changements de structure conformationnelle, chimique ou physique en réponse à différentes conditions environnementales (température, pH, lumière, force ionique et champ magnétique) ont récemment attiré l'attention en tant que plate-forme potentielle pour les systèmes de libération contrôlée , La délivrance de médicaments et la thérapie anticancéreuse 8 , 9 ,Xrf "> 10 , 11 , 12. Les chercheurs se concentrent sur les polymères thermo-sensibles où la température intrinsèque peut être facilement contrôlée. PNIPAAm est un polymère thermiquement sensible, qui contient à la fois des groupes amide hydrophiles et des groupes isopropyliques hydrophobes et a une température de solution critique inférieure (LCST) 13. La liaison hydrogène entre les groupes amides et les molécules d'eau fournit la dispersion de PNIPAAm en solution aqueuse à basse température (sous la LCST), tandis que la liaison hydrogène entre chaînes polymères se produit à des températures élevées (au-dessus de la LCST) et exclut l'eau En ce qui concerne cette propriété unique, de nombreux rapports ont été publiés pour la préparation d'hydrogels auto-assemblés et déclenchés par la température en ajustant le rapport hydrophobe et hydrophile de la longueur de chaîne du polymère, par exemple la copolymérisation, le greffage ou le collage latéral, Modification de la chaîne pour les produits pharmaceutiquesPlates-formes plates 14 , 15 , 16 , 17 .

Les matériaux magnétiques tels que le fer, le cobalt et le nickel ont également bénéficié d'une attention accrue au cours des dernières décennies pour les applications biochimiques 18 . Parmi ces candidats, l'oxyde de fer est le plus largement utilisé en raison de sa stabilité et de sa faible toxicité. Les oxydes de fer de taille nanométrique répondent instantanément au champ magnétique et se comportent comme des atomes superparamagnétiques. Cependant, ces petites particules s'accumulent facilement; Cela réduit l'énergie de surface, et donc ils perdent leur dispersion. Afin d'améliorer la dispersion de l'eau, le greffage ou le revêtement pour protéger la couche sont couramment appliqués non seulement pour séparer chaque particule individuelle pour la stabilité, mais également pour mieux fonctionnaliser le site de réaction 19 .

Ici, nous avons fabriqué un micro à base de PNIPAAmGels pour servir de supports de médicaments pour les systèmes de libération contrôlée. Le processus de synthèse est décrit et illustré à la figure 1 . Au lieu de la copolymérisation compliquée et de la réticulation chimique, la nouvelle émulsion induite par la température de PNIPAAm suivie d'une réticulation physique a été utilisée pour l'obtention des microgels sans tensioactif supplémentaire ou agents de réticulation. Cela a simplifié la synthèse et empêché la toxicité indésirable. Dans un tel protocole de préparation simple, les microgels ainsi synthétisés offrent une dispersion d'eau à la fois pour les nanoparticules magnétiques d'oxyde de fer et pour le médicament hydrophobe, anticancéreux, la curcumine. Le FT-IR, le TEM et l'imagerie ont fourni des preuves de dispersion et d'encapsulation. En raison du Fe 3 O 4 -NH 2 incorporé, les microgels magnétiques ont montré leur potentiel pour servir de micro-dispositifs pour une libération contrôlée sous HFMF.

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Protocole

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1. Synthèse de nanoparticules magnétiques modifiées en surface, dispersibles dans l'eau, Fe 3 O 4 et Fe3O4-NH 2

  1. Ajouter 14,02 g de FeCl 3 , 8,6 g de FeCl 2 · 4H 2 O et 250 ml d'eau dans un bécher de 500 ml.
  2. Connectez le rotor et le contrôleur pour configurer l'agitation mécanique. Mélanger la solution à 300 tr / min pendant 30 minutes à température ambiante (RT).
  3. Ajouter 25 ml d'hydroxyde d'ammonium (33%) dans la solution à la température ambiante et continuer à agiter (300 tr / min) pendant 30 minutes. Gardez le bécher ouvert.
    ATTENTION: L'hydroxyde d'ammonium peut provoquer une irritation du nez par inhalation. Cette étape doit être effectuée dans une hotte appropriée.
  4. Pour recueillir les oxydes de fer magnétiques (Fe 3 O 4 ), retirer l'agitation mécanique. Mettez un aimant sous le becer pour collecter les particules noires.
    1. Une fois que les nanoparticules Fe 3 O 4 sont entièrement précipitées, retirez soigneusement le surnageant. Ne pas secouer le bAvant de verser le surnageant pour éviter la perte de Fe 3 O 4 .
    2. Retirez l'aimant et ajoutez 50 ml d'eau douce au bécher.
    3. Secouez le bécher pour ré-disperser le Fe 3 O 4 . Répétez les étapes 1.4 à 1.4.2 trois fois pour purifier le Fe 3 O 4 .
  5. Après le dernier lavage, transférer tout le Fe 3 O 4 (10 g) dans une bouteille en verre de 100 ml. Ajouter de l'eau jusqu'à ce que le volume total de la solution soit de 100 mL. Agiter vigoureusement la bouteille en verre jusqu'à ce que les morceaux ne soient visibles.
    REMARQUE: le protocole peut être mis en pause ici. Les nanoparticules de Fe 3 O 4 sont préparées.
  6. Modifiez le Fe 3 O 4 avec de l'aminosilane (Fe 3 O 4 -NH 2 ).
    1. Prendre la solution de 100 ml à partir de l'étape 1.5 et transférer dans un bécher de 1000 ml. Ajouter 10 ml de solution d'ammoniaque, 90 ml d'eau et 900 ml d'éthanol dans le bécher.
    2. Utilisez une barre d'agitation magnétique pour mélanger la solution à300 tr / min. Ajouter 500 μL de (3-aminopropyl) triéthoxysilane (APTES) goutte à goutte sur le bécher à TA et remuer pendant encore 12 h.
  7. Purifier et collecter le Fe 3 O 4 -NH 2 comme décrit dans la section 1.4.
  8. Ré-disperser 1 g de Fe 3 O 4 -NH 2 (à partir de l'étape 1.7) dans une bouteille en verre de 20 ml avec 20 ml d'eau.
    REMARQUE: le protocole peut être mis en pause ici. Les nanoparticules de Fe 3 O 4 -NH 2 sont préparées.

2. Synthèse de microgels hybrides organiques-inorganiques par émulsion thermo-induite

  1. Préparation de la solution 1-1 et 1-2 .
    1. Pour la solution 1-1, ajouter 0,25 g de PNIPAAm, 5 ml de solution de Fe 3 O 4 (de l'étape 1.5) et 0,2 g de PEI à une bouteille en verre de 50 ml. Ajouter 20 ml d'eau et utiliser une barre d'agitation magnétique pour agiter à 300 tr / min pendant 30 minutes.
    2. Pour la solution 1-2, répétez l'étape 2.1.1, mais remplissez Fe 3 O 4 comme FeSolution 3 O 4 -NH 2 (de l'étape 1.8).
  2. Pour préparer la solution 2 , ajouter 0,8 g de PEI et 18,2 ml d'eau dans une bouteille en verre de 50 ml. Utilisez un bain-marie pour chauffer la solution à 70 ° C pendant 30 minutes. Préparez une deuxième bouteille de solution 2 .
  3. Préparation de PNIPAAm / Fe 3 O 4 .
    1. Utiliser un disrupteur de cellules à ultrasons à sonicate (50 w), une barre d'agitation magnétique pour agiter (300 tr / min) et un bain-marie pour chauffer la solution 2 (70 ° C).
    2. Ajouter la solution 1-1 à la solution chauffante 2 en utilisant une seringue de 3 ml à raison de 1 mL / min.
    3. Continuer la sonication, remuer et chauffer à 70 ° C pendant 30 min.
    4. Refroidir la solution à la RT. Retirez la solution du disrupteur cellulaire et du bain d'eau.
    5. Recueillir les microgels en plaçant l'aimant près de la bouteille en verre.
    6. Retirer le surnageant afLes microgels ont précipité au fond de la bouteille en verre.
    7. Ajouter 25 ml supplémentaires d'eau dans la bouteille en verre et ré-disperser les microgels par vortex. Cette solution est PNIPAAm / Fe 3 O 4 .
      REMARQUE: le protocole peut être mis en pause ici.
  4. Préparation de PNIPAAm / Fe 3 O 4 -NH 2 .
    1. Utiliser un disrupteur de cellules à ultrasons à sonicate (50 w), une barre d'agitation magnétique pour agiter (300 tr / min) et un bain-marie pour chauffer la solution 2 (70 ° C).
    2. Ajouter la solution 1-2 à la solution chauffante 2 en utilisant une seringue de 3 mL à raison de 1 mL / min.
    3. Continuer la sonication, remuer et chauffer à 70 ° C pendant 30 min.
    4. Refroidir la solution à la RT. Retirez la solution du disrupteur cellulaire et du bain d'eau.
    5. Recueillir les microgels en plaçant l'aimant près de la bouteille en verre.
    6. Une fois que les microgels précipitent, enleverLe surnageant.
    7. Ajouter 25 ml supplémentaires d'eau dans la bouteille en verre et ré-disperser les microgels par vortex. Cette solution est PNIPAAm / Fe 3 O 4 -NH 2 .
      REMARQUE: le protocole peut être mis en pause ici.

3. Préparation des microgels chargés de curcumine (Cur-PNIPAAm / Fe 3 O 4 -NH 2 )

REMARQUE: ces étapes doivent être effectuées dans l'obscurité.

  1. Ajouter 100 mg de Cur et 20 ml d'éthanol dans une bouteille en verre de 20 ml.
  2. Prendre 2 ml de la solution Cur et transférer à la solution PNIPAAm / Fe 3 O 4 -NH 2 (étape 2.4.7). Mélanger à 400 tr / min et RT pendant la nuit.
  3. Après agitation à 400 tr / min et RT pendant une nuit, utilisez l'aimant pour collecter PNIPAAm / Fe 3 O 4 -NH 2 comme décrit aux étapes 2.4.5 et 2.4.6.
  4. Ajouter 25 ml supplémentaires d'eau dans la bouteille en verre et ré-disperser les microgels par vortex. Cette solution est C Ur-PNIPAAm / Fe 3 O 4 -NH 2 .

4. Détection de drogue déclenchée magnétiquement

  1. Transférer 10 ml de la solution Cur-PNIPAAm / Fe 3 O 4 -NH 2 et ajouter 2 ml d'eau à un tube de centrifugation de 15 ml.
  2. Placez le tube de centrifugation au centre de la bobine pour l'application du HFMF 20 . Appliquer HFMF à 15 KHz pendant 20 min.
  3. Retirer 0,5 ml de la solution HFMF et remplacer par 0,5 ml d'eau fraîche à chaque intervalle de 2 minutes tout en appliquant le HFMF.
  4. Transférer la solution retirée à la cuvette de 1 mL.
  5. Mesurer l'absorption de la solution retirée par UV / Vis à 482 nm 21 .
  6. Déterminer la concentration des médicaments libérés en utilisant la relation d'absorption et de concentration à partir d'une courbe d'étalonnage standard 22 .
    REMARQUE: la relation d'étalonnage standard est:
    S / ftp_upload / 55648 / 55648eq1.jpg "/>
    Où le coefficient de corrélation est de 0,9993.

5. Caractérisation des microgels magnétiques

  1. Analyseur Thermogravimétrique (TGA) 23 .
    1. Mesurer la perte de poids de PNIPAAm / Fe 3 O 4 et PNIPAAm / Fe 3 O 4 -NH 2 par rapport à la température sous atmosphère d'air par TGA.
      1. Chauffer l'échantillon de la RT à 100 ° C et maintenir à cette température pendant 10 minutes pour éliminer l'humidité. Chauffer l'échantillon de 100 ° C à 800 ° C à raison de 10 ° C / min. Peser les échantillons.
      2. Tracez la perte de poids par rapport à la température de PNIPAAm / Fe 3 O 4 et PNIPAAm / Fe 3 O 4 -NH 2 .
        REMARQUE: Le poids de résidu est soit Fe 3 O 4 soit Fe 3 O 4 -NH 2 , tandis que le poids perdu est PNIPAAm.
  2. FT-IR"> 24.
    1. Sécher 10 mg d'échantillon avec 1 g de KBr à 100 ° C pendant la nuit.
    2. Appuyez sur le mélange de l'étape 5.2.1 en pastilles comme décrit dans les étapes suivantes (5.2.2.1 - 5.2.2.5):
      1. Broyer les matériaux de l'étape 5.2.1 en une poudre fine en utilisant un mortier et un pilon.
      2. Placez l'appareil assemblé (mortier et pilon) dans la presse à pellets. Alignez l'appareil au milieu exact de la presse.
      3. Pomper la presse jusqu'à ce qu'une pression de 20 000 psi soit atteinte. Laissez la pastille s'asseoir à cette pression pendant 5 min.
        ATTENTION: Alignez l'appareil au milieu exact de la presse, sinon l'échantillon se dispersera hors du mortier et causera des blessures lors de l'exposition.
      4. Enlevez la matrice contenant la pastille et le piston de la presse.
      5. Tournez-le à l'envers et pompez le piston pour forcer le culot.
    3. Enregistrez les spectres d'absorption FT-IR des échantillons par FT-IR à des fréquences allant de 400 à 4 000 cm -1 avec résolution 4 cm -1 24 .
  3. Observations morphologiques par TEM 25 .
    1. Retirer la solution d'échantillon sur une grille en cuivre recouverte d'un collodion, puis sécher à TA ou dans un four à 70 ° C pendant la nuit.
    2. Prenez des images TEM.
      REMARQUE: Des faisceaux d'électrons puissants peuvent endommager les échantillons. Par conséquent, les images TEM doivent être prises aussi rapidement que possible.
  4. Capacités de dispersion aqueuse de polymères et de microgels.
    1. Pour préparer la solution PNIPAAm, ajouter 7 mg de PNIPAAm et 7 mL d'eau dans une bouteille en verre de 7 mL. Utilisez un vortex pour mélanger la solution jusqu'à ce qu'il n'y ait pas d'agrégats.
    2. Pour préparer la solution PNIPAAm / Fe 3 O 4 -NH 2 , transférer 0,7 ml de solution PNIPAAm / Fe 3 O 4 -NH 2 (étape 2.4.7) dans une bouteille en verre de 7 mL et ajouter 6,3 ml d'eau. Utilisez un vortex pour mélanger la solution jusqu'à ce qu'il n'y ait pas de précipitations.
    3. Préparer Cur-PNIPAAM / Fe 3 O 4 -NH 2 , transférer 0,7 ml de solution Cur-PNIPAAm / Fe 3 O 4 -NH 2 (étape 3.4) dans une bouteille en verre de 7 ml et ajouter 6,3 ml d'eau. Utilisez un vortex pour mélanger la solution jusqu'à ce qu'il n'y ait pas de précipitations.
    4. Prenez une photo des solutions (étapes 5.4.1 - 5.4.3) à l'aide d'un appareil photo numérique.
    5. Placez les solutions dans un four et réglez la température à 70 ° C. Attendez 2 h jusqu'à l'équilibre.
    6. Prenez une autre photo des solutions. Pour maintenir la température, prenez l'image dans les 1 minute. Évitez de secouer la bouteille de verre car cela peut disperser les précipitations.
  5. Pour la collecte magnétique des microgels, placez l'aimant fort près de la solution Cur-PNIPAAm / Fe 3 O 4 -NH 2 (étape 5.4.3). Attendez que les microgels soient entièrement collectés, puis prenez une photo.
    1. Retirez l'aimant et vortex la solution de microgel jusqu'à ce qu'elle soit complètement dispersée. Prenez une autre photo.

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Résultats

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Le schéma de synthèse des microgels PNIPAAm / PEI / Fe 3 O 4 -NH 2 est représenté sur la figure 1 . Le TGA a été appliqué pour estimer la composition relative du composé organique contre l'ensemble du microgel. Puisque seul le composé organique PNIPAAm pourrait être brûlé, la composition relative de PNIPAAm et de Fe 3 O 4 (ou Fe 3 O 4 -NH 2 ) a été déterminée et est indiq...

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Discussion

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Les étapes les plus importantes de la préparation sont dans la section de protocole 2, pour la synthèse des microgels magnétiques par émulsion thermo-induite. Comme le montre la figure 2 (images TEM), la structure sphérique des microgels pourrait être maintenue à la RT (inférieure à la LCST) en raison de la réticulation physique résultant de la forte liaison H entre PNIPAAm (groupes amide), PEI (groupes amine) Et Fe 3 O 4 -NH 2 (groupes amine). Sur la base d...

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Déclarations de divulgation

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Les auteurs n'ont rien à divulguer.

Remerciements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Ce travail a été soutenu financièrement par le ministère de la Science et de la Technologie de Taiwan (MOST 104-2221-E-131-010, MOST 105-2622-E-131-001-CC2) et partiellement soutenu par Institute of Atomic and Molecular Sciences, Academia Sinica.

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Poly(N-isopropylacrylamide)Polyscience, Inc21458-10Mw ~40 000
(3-aminopropyl)triméthoxysilaneSigma-Aldrich440140> 99 %
Chlorure de fer(II) tétrahydratéSigma-Aldrich4493999 %
Chlorure de fer(III)Sigma-Aldrich15774097 %
CurcumineSigma-Aldrich
Hydroxyde d’ammoniacFisher ChemicalA/3240/PB1535 %
Saline tamponnée au phosphateSigma-Aldrich806552pH 7,4, liquide, filtrée stérilement
Polyéthylénimine (PEI)Sigma-AldrichP314350 % (p/v) dans l’eau
Champ magnétique à haute fréquence (HFMF)Lantech Industrial Co., Ltd.,TaiwanLT-15-8015 kV, 50&ndash ;
Spectrophotométrie ultraviolette-visibleThermo Scientific Co.Microscopie
électronique à transmission (TEM)JEM-2100JEOL
Spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier (FTIR)PerkinElmerSpectrum 100
Analyseur thermogravimétriquePerkinElmerPyris 1
Disrupteur cellulaire à ultrasonsHielscherUP50H
00280590 100 kHz

Références

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
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