Application de l’analyse de causalité de Granger de la connexion fonctionnelle dirigée dans la maladie d’Alzheimer et des troubles cognitifs légers

Résumé

Se fondant sur l’état de repos imagerie fonctionnelle par résonance magnétique avec analyse de causalité de Granger, nous avons étudié les altérations dans la connectivité fonctionnelle dirigée entre le cortex cingulaire postérieur et le cerveau de patients atteints de la maladie d’Alzheimer (ma), patients souffrant de déficience Cognitive légère (DCL) et témoins sains.

Résumé

La connectivité fonctionnelle ayant une déficience dans le réseau de Mode par défaut (DMN) peut-être être impliquée dans la progression de la maladie d’Alzheimer (ma). Le Cortex cingulaire postérieur (PCC) est un marqueur potentiel d’imagerie pour surveiller la progression de la ma. Des études antérieures ne sont pas axé sur la connectivité fonctionnelle entre le PCC et les nœuds dans les régions à l’extérieur de la DMN, mais notre étude est un effort pour explorer ces connexions fonctionnelles négligées. Pour la collecte des données, nous avons utilisé l’imagerie de résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) et analyse de causalité de Granger (GCA). IRMf fournit une méthode non invasive pour étudier les interactions dynamiques entre les différentes régions du cerveau. GCA est un test d’hypothèse statistique pour déterminer si la série unique est utile pour la prévision à l’autre. En termes simples, il est jugé en comparant la « connu de toutes les informations sur le dernier moment, la distribution de la probabilité de X en ce moment » et le « connu de toutes les informations sur le dernier moment sauf Y, la distribution de la probabilité de X en ce moment », afin de déterminer s’il existe une relation causale entre Y et X. Cette définition s’inspire de la source d’information complète et la séquence chronologique stationnaire. La principale étape de cette analyse consiste à utiliser des X et Y pour établir l’équation de régression et de dessiner un lien de causalité hypothétique test. Depuis GCA peut mesurer des effets de causalité, nous avons utilisé pour enquêter sur l’anisotropie de la connectivité fonctionnelle et d’explorer la fonction de plaque tournante de la SCP. Ici, nous avons projeté 116 participants pour IRM et après prétraitement des données obtenues à partir de neuro-imagerie, nous avons utilisé la GCA pour dériver la relation causale de chaque nœud. Enfin, nous avons conclu que la connexion dirigée est significativement différente entre les groupes de déficience Cognitive légère (DCL) et AD, le PCC à tout le cerveau et le cerveau entier pour le PCC.

Introduction

AD est une maladie dégénérative du système nerveux central qui peut être diagnostiqué à l’aide de neuro-imagerie, électrophysiologie et histopathologie¹. La DMN liés à la mémoire est un système vital l’interaction de régions du cerveau associées à AD, et sa fonction anormale est caractéristique de l’AD^2,3. Le PCC est une région importante du réseau par défaut traditionnels dans l’état de repos et joue un rôle essentiel dans la mémoire épisodique, l’attention spatiale, auto-évaluation et autres fonctions cognitives^4,5,6,7. En outre, il pourrait être un marqueur d’imagerie pour surveiller la progression de l’AD. À l’aide de GCA, Liao et al trouvé que le PCC est une région de plusieurs cytoarchitectonics avec plusieurs connexions et joue un rôle important dans la structure cérébrale fonctionnelle⁸. Zhong et coll. ont signalé que le PCC était un centre de convergence qui a reçu les interactions de la plupart des autres régions au sein de la DMN³. En outre, Miao et coll. ont démontré que dans les régions de moyeu DMN, le PCC a la plus grande relation effet causal avec les autres nœuds⁹. Ensemble, tous ce témoignage indique que la connexion dirigée de la SCP est précieuse dans la recherche de l’AD et le PCC doit encore être étudié approfondie comme une région vitale de la DMN.

Les études précédentes étaient limités à la connectivité entre le PCC et d’autres régions au sein de la DMN ; Cependant, l’évolution dirigée connectivité fonctionnelle entre les régions PCC et le cerveau à l’extérieur de la DMN, ainsi que leur influence sur les AD n’ont pas encore été explorées¹⁰. Notre étude examine encore cette connectivité fonctionnelle inexplorée dans témoins sains normaux, les patients avec MCI et les patients atteints de ma. En observant la connectivité dirigée entre le PCC et les régions de cerveau entier, nous avons cherché à élucider les changements fonctionnels dans le cerveau liés à la progression de l’AD et ainsi créer une nouvelle base objective pour évaluer la gravité de la maladie.

Connectivité fonctionnelle se réfère à une interaction interrégionale qui peut être représentée par les Fluctuations synchrones de basse fréquence (LFFs) dans le signal de l’IRMf niveau d’oxygène du sang dépendant (BOLD) cérébrale. Par conséquent, afin d’observer la connectivité fonctionnelle entre le PCC et d’autres régions du cerveau, nous avons analysé la connectivité fonctionnelle entre le PCC et le réseau de cerveau entier par IRMf avec GCA, le PCC comme la région d’intérêt (ROI). Cette technique dérive directement de la relation fondamentale de chaque nœud à l’aide de données obtenues de neuro-imagerie,¹¹. Récemment, la GCA a été appliqué à l’électroencéphalogramme (EEG) et les études d’IRMf pour révéler les effets de causalité entre les régions de cerveau¹². Toutes ces études indiquent que la technique de GCA pourrait être optimale pour la détection de la relation causale de chaque nœud dans le cerveau.

Protocole

Cette étude a été approuvée par le Comité d'éthique de l'Hôpital populaire de la province du Zhejiang. Chaque sujet inscrit a signé un consentement éclairé écrit.

1. Classification et dépistage des échantillons

1. Diagnostiquez et répartissez 116 patients en groupes de MA et de DCL.
   REMARQUE : Utilisez les critères de diagnostic de 2011 de l'Institut national des troubles neurologiques et de communication et des accidents vasculaires cérébraux et de l'Association de la maladie d'Alzheimer et des troubles connexes (NINCDS-ADRDA) et les critères du Mini-Mental State Examination (MMSE) pour l'identification et la classification des TCL, qui sont décrits en détail dans Yu et al.¹⁰
2. Sélectionnez les participants dans le groupe témoin sain.
   REMARQUE : L’âge, le sexe et le niveau d’éducation du groupe témoin ont été appariés avec les patients des groupes TCL et MA.
3. Évaluez tous les sujets par MMSE¹⁰.
4. Exclure les sujets qui n’ont pas rempli les critères d’inclusion. Pour tous les sujets, les critères d’exclusion sont mentionnés dans Yu et al.¹⁰
5. Utilisez l’IRM pour scanner les sujets ; excluez les sujets dont les données sont inutilisables en raison des mouvements de la tête.
   REMARQUE : En fin de compte, nous avons examiné 26 patients atteints de DCL, 32 patients atteints de MA et 58 témoins.

2. Acquisition de la neuroimagerie

1. Retirez les objets métalliques et magnétiques avant d’entrer dans le laboratoire d’IRM 3.0 T.
2. Installez une bobine réceptrice d’IRM au niveau du lit de balayage par résonance magnétique. La bobine réceptrice est une bobine à réseau phasé cérébrale à polarisation circulaire à 8 canaux.
3. Demandez au participant de s’allonger sur le lit et de rester couché avec la tête en avant et l’axe long du corps le long de l’axe long du lit. Placez la tête du participant sur le support de la bobine et assurez-vous que la ligne orbitoméatale est perpendiculaire au lit.
4. Dites au participant de placer les membres supérieurs sur les côtés du corps, de garder les yeux fermés, de ne penser à rien en particulier et de bouger le moins possible pendant le balayage. Placez des coussinets en mousse sur la tête dans la zone temporale bilatérale pour empêcher le mouvement de la tête et fournissez des écouteurs pour réduire le bruit du scanner pour le participant.
   REMARQUE : Les dimensions du coussin en mousse sont : diamètre long = 13 cm, diamètre court = 10 cm, épaisseur la plus épaisse = 7 cm, épaisseur la plus fine = 3 cm, épaisseur moyenne = 5 cm.
5. Ajustez la position de la tête à l’aide de la lumière de positionnement de sorte que le curseur de positionnement sagittal se trouve sur la ligne médiane du visage et que le curseur de positionnement de l’axe soit parallèle au canthus latéral. Déplacez ensuite le lit pour maintenir le curseur de positionnement de l’axe sur les sourcils ou 2 cm en dessous de celui-ci.
6. Déplacez la tête au centre de l’aimant. Effectuez une IRMf cérébrale, y compris l’imagerie écho-planaire à gradient (EPI-BOLD) et l’imagerie 3D-T1-MPRAGE.
   REMARQUE : Utilisez les paramètres suivants :
   EPI-BOLD : TR/TE = 2 000/30 ms, épaisseur de couche/pas de couche = 3,2/0,8 mm, 31 coupes, matrice = 64 x 64, champ de vision = 220 x 220 mm, taille du voxel = 3 x 3 x 4 mm, angle de retournement = 90 °, temps de balayage de 484 s et un total de 240 images de numérisation.
   Imagerie 3D-T1-MPRAGE : TR/TE = 8,5/3,2 ms, angle de retournement = 15 °, champ de vision = 250 x 250 mm, matrice = 256 x 256, nombre de tranches = 176, épaisseur/espace de la tranche = 1/0 mm, temps de balayage de 353 s et un total de 192 images de numérisation.
7. Protégez le patient lorsqu’il quitte le lit à la fin de l’examen.

3. Prétraitement des données

REMARQUE : Analysez les données brutes pour les fonctions cérébrales au repos à l’aide du Rest-Fi (rs-fMRI) Data Analysis Toolkit plus (RESTplus).

1. Ouvrez RESTplus via MATLAB et faites un clic gauche sur Pipeline.
2. Importez les fichiers pertinents dans RESTplus. Sélectionnez le répertoire de travail, puis les répertoires EPI et T1 de départ.
3. Convertissez des fichiers DICOM en NIFTI. Cochez la case DICOM vers NIFTI lors du prétraitement et cochez les paramètres EPI DICOM vers NIFTU et T1 DICOM vers NIFTI.
4. Supprimez les 10 premiers points temporels en cochant l’option Supprimer les n premiers points temporels et en définissant le paramètre n sur 10.
5. Réglez le minutage de la tranche en fonction des paramètres rs-fMRI. Cochez la case Synchronisation de la tranche. Réglez le numéro de tranche en fonction des paramètres rs-fMRI de l’étude. Entrez l’ordre des tranches.
   REMARQUE : L’acquisition des données de chaque couche dans le balayage cérébral n’est pas au même point temporel, et donc, elle doit être calibrée au même point temporel.
6. Corrigez le temps et le mouvement de la tête. Cochez Realign.
   REMARQUE : Le critère d’exclusion pour mouvement excessif de la tête était une translation de >2,0 mm ou une rotation de >2,0 ° dans n’importe quelle direction. Dans le RESTplus, il s'agit d'un paramètre par défaut (clic gauche sur l'option 'Réaligner').
7. Effectuez une normalisation spatiale à l’aide de la segmentation unifiée de l’image T1 et de la standardisation de toutes les têtes dans le même espace. Cochez Normaliser et laissez les paramètres par défaut en bas. Sélectionnez l’option Normaliser à l’aide de la segmentation unifiée de l’image T1 et des paramètres européens.
   REMARQUE : Rééchantillonnez les images rs-fMRI avec des voxels de 3 × 3 × 3 mm, et les autres paramètres du RESTplus sont par défaut, il suffit de cliquer avec le bouton gauche sur l'option 'Normaliser en utilisant la segmentation unifiée de l'image T1'.
8. Effectuez un lissage spatial à l’aide d’un noyau gaussien isotrope avec une largeur totale à mi-hauteur (FWHM) de 6 mm. Cochez la case Lisser.
9. Supprimez la tendance linéaire en cochant l’option Supprimer la tendance.
10. Régresser les signaux des régresseurs de nuisances (WM, CSF, Global) pour augmenter le rapport signal/bruit. Cochez l’option Régression des covariables nuisibles et les paramètres suivants : 6 paramètres de mouvement de la tête, signal moyen global, signal de substance blanche et signal de liquide céphalo-rachidien.
    REMARQUE : Au cours de cette étape, définissez la 'tendance polynomiale' à 1 par défaut, et choisissez les '6 paramètres de mouvement de la tête', les 'Régresseurs nuisibles (WM, CSF, Global)' et le 'ajouter la moyenne' par défaut.
11. Utilisez le filtrage passe-bande pour conserver les signaux entre 0,01 et 0,08 Hz. Supprimez le bruit physiologique à haute fréquence et la dérive à basse fréquence. Cochez Filtre.

4. Analyse de connectivité dirigée

REMARQUE : Effectuez la GCA combinée avec les signaux BOLD pour chaque voxel dans l’ensemble du cerveau après avoir extrait l’intensité moyenne du signal BOLD dans la zone de départ.

1. Effectuez la GCA au niveau voxel à l’aide de REST-GCA dans la boîte à outils REST. Dans la case de post-traitement, cochez GCA.
2. Définissez l'ordre sur 1 par défaut. Sélectionnez les paramètres dans l’entrée.
3. Définissez le retour sur investissement et identifiez les points d’intérêt initiaux dans le PCC. Sélectionnez Définir le retour sur investissement, puis choisissez le point de retour sphérique. Sélectionnez Suivant. Définissez les coordonnées centrales et le rayon du retour sur investissement de départ en fonction des données connues et sélectionnez OK.
   REMARQUE : Un ROI pour le DMN a été placé au niveau du PCC (centrer à x = 0, y = -53, z = 26 avec rayon = 6 mm), comme dans une étude précédente ¹³.
4. Sélectionnez Exécuter et OK pour exécuter le programme.
5. Recherchez les dossiers nommés ZGCA et GCA après le traitement des données de fichier pertinentes. Triez les fichiers de ZGCA et classez-les en quatre sous-dossiers, xx, xy, yx, yy en conséquence.
   REMARQUE : Plus tard, utilisez principalement les sous-dossiers xy et yx. Les trois ensembles de données de fichier ('AD', 'MCI', 'NC') sont tous traités et triés selon les étapes 3.1 à 4.5 ci-dessus.
6. Ouvrez RESTplus via MATLAB et cliquez avec le bouton gauche de la souris sur Analyse statistique. Faites un clic gauche sur REST Two-Sample T-Test.
7. Nommez le résultat de sortie T1xy et définissez le répertoire de sortie. Cliquez avec le bouton gauche de la souris sur Ajouter des images de groupe pour ouvrir le sous-dossier xy dans le dossier Résultats AD et le sous-dossier xy dans le dossier Résultats CN.
8. Dans l'option Fichier de masque, faites un clic gauche pour ouvrir le sous-fichier BrainMask_05_61*73*61 dans le dossier 'mask'.
9. Sélectionnez Calcul pour exécuter le programme.
10. Nommez le résultat de sortie T2xy et définissez le répertoire de sortie. Cliquez avec le bouton gauche de la souris sur Ajouter des images de groupe pour ouvrir le sous-dossier xy dans le dossier Résultats AD et le sous-dossier xy dans le dossier Résultats MCI. Répétez les étapes 4.8 et 4.9.
11. Nommez le résultat de sortie T3xy et définissez le répertoire de sortie. Faites un clic gauche sur Ajouter des images de groupe pour ouvrir le sous-dossier xy dans le dossier Résultats MCI et le sous-dossier xy dans le dossier Résultats CN. Répétez les étapes 4.8 et 4.9.
12. Nommez le résultat de sortie T1yx et définissez le répertoire de sortie. Cliquez avec le bouton gauche de la souris sur Ajouter des images de groupe pour ouvrir le sous-dossier yx dans le dossier Résultats AD et le sous-dossier yx dans le dossier Résultats CN. Répétez les étapes 4.8 et 4.9.
13. Nommez le résultat de sortie T2yx et définissez le répertoire de sortie. Faites un clic gauche sur Ajouter des images de groupe pour ouvrir le sous-dossier yx dans le dossier AD Results et le sous-dossier yx dans le dossier MCI Results. Répétez les étapes 4.8 et 4.9.
14. Nommez le résultat de sortie T3yx et définissez le répertoire de sortie. Faites un clic gauche sur Ajouter des images de groupe pour ouvrir le sous-dossier yx dans le dossier Résultats MCI et le sous-dossier yx dans le dossier Résultats NC. Répétez les étapes 4.8 et 4.9.
15. Enfin, obtenez les six fichiers de résultats en suivant les étapes 4.6 à 4.14 et faites un clic gauche sur la visionneuse de RESTplus pour afficher le résultat. Importez le modèle nommé ch2 dans Sous-couche.
16. Trouvez les six fichiers de résultats dans le répertoire de sortie et remplissez l’incrustation un par un. Obtenez le graphique de résultat final et les six fichiers de résultats qui correspondent aux six graphiques.
17. Utilisez des solutions statistiques de produits et de services (SPSS) pour traiter les données obtenues à l’étape précédente.
    1. Présentez les variables continues sous forme de moyennes et d’écarts-types (ET).
    2. Présentez les variables catégorielles sous forme de nombres et de pourcentages, puis utilisez le test du khi-deux.
       REMARQUE : Toutes les valeurs p de <0,05 ont été considérées comme statistiquement significatives.

Résultats

Informations démographiques

Le tableau 1 présente les caractéristiques des sujets. Toutes les matières avaient un niveau d’éducation supérieur ou égal à celui de l’école primaire. L’âge, le sexe et le niveau d’éducation étaient similaires entre les trois groupes (P >0,05), tandis que les scores MMSE étaient significativement différents (p <0,01).

Discussion

Ce rapport présente un processus permettant de comparer la réalisé connectivité fonctionnelle de la PCC depuis tout le cerveau et le cerveau entier à la PCC entre AD, MCI et des groupes témoins. Par ailleurs, une étape clé dans ce processus est la classification et la sélection de l’échantillon avant l’expérience. Ainsi, la classification et critères de sélection sont cruciales car la précision des résultats peut être affectée si elles sont erronées. Comme indiqué dans le protocole, nous avons utilisé 2011 NINCDS-ADRDA c...

Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article

Nom	Entreprise	Numéro de catalogue	Commentaires
116 patients	Peuple de la province du Zhejiang Cette		étude a été approuvée par le comité d’éthique de la province du Zhejiang. s. Chaque sujet inscrit a signé un formulaire écrit de consentement éclairé.
Scanner IRM Siemens Trio 3.0 T	Siemens, Erlangen, Allemagne	20571	Équipé d’AudioComfort qui réduit le bruit acoustique jusqu’à 90 % ; Fournit des performances élevées à un faible niveau sonore ; Bobine ultra légère ; Conception unique de séquence IRM ; Supporte jusqu’à 400 livres sans restrictions.
RESTplus	Hangzhou Normal University, Hangzhou, Zhejiang, Chine	20160122	RESTplus a évolué à partir de REST (Resting-State fMRI Data Analysis Toolkit), une boîte à outils pratique pour calculer la connectivité fonctionnelle (FC), l’homogénéité régionale (ReHo), l’amplitude de fluctuation basse fréquence (ALFF), l’ALFF fractionnel (fALFF), la causalité de Gragner, la centralité de degré, la connectivité homotopique en miroir de voxel (VMHC) et effectuer des analyses statistiques.
DPARSF	Hangzhou Normal University, Hangzhou, Zhejiang, Chine	130615	L’assistant de traitement de données pour l’IRMf à l’état de repos (DPARSF) est un logiciel plug-in pratique au sein de DPABI, basé sur SPM. Il vous suffit d’organiser vos fichiers DICOM et de cliquer sur quelques boutons pour définir les paramètres, DPARSF donnera alors toutes les données prétraitées, la connectivité fonctionnelle, ReHo, ALFF/fALFF, la centralité de degré, la connectivité homotopique en miroir de voxel (VMHC).
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