Un essai clinique évaluant l'innocuité, l'efficacité et la livraison de sacs à trois chambres à base d'huile d'olive pour la nutrition parentérale

Résumé

Ici, nous présentons un protocole pour une étude comparant l'efficacité, l'innocuité et la livraison des formulations 3CB à base d'huile d'olive et de CoB à base d'huile de soja chez les adultes nécessitant une nutrition parentérale. Les résultats ont révélé que les 3CB à base d'huile d'olive sont non inférieurs et bien tolérés par rapport aux formulations de soja.

Résumé

Il existe peu de preuves pour estimer avec précision les différences d'efficacité et d'innocuité entre la nutrition parentérale (PN) préparée à l'aide de sacs à trois chambres à base d'huile d'olive (3CB) et de sacs composés à base d'huile de soja (CoB) chez les patients adultes hospitalisés. Nous avons conçu un protocole multicentrique, randomisé, prospectif, ouvert, de non-infériorité pour comparer l'efficacité, l'innocuité et la distribution des 3CB à base d'huile d'olive et des formulations de CoB à base d'huile de soja chez les patients chinois adultes nécessitant une PN pendant la chirurgie intervention. Les sujets ont été randomisés pour recevoir l'un ou l'autre des traitements de l'étude à l'aide d'un système interactif de reconnaissance vocale ou sur le Web, conformément au code de randomisation. La randomisation a été stratifiée en fonction du site d'étude et de la catégorie chirurgicale. Les deux groupes de traitement ont reçu des quantités semblables de calories et de protéines. En outre, les deux traitements d'étude ont contenu une composition semblable du composant aminé-acide. La seule différence entre les deux formulations de PN était la constitution de lipide. La durée de l'administration des traitements d'étude était un minimum de 5 jours jusqu'à un maximum de 14 jours après l'intervention chirurgicale. Le principal point final de l'efficacité était les niveaux de préalbumine de sérum le jour 5 de l'étude. La non-infériorité a été prouvée si l'anti-log de la limite inférieure de l'intervalle de confiance de 95% (CI) de la différence de traitement était au moins 0.80. D'autres mesures d'efficacité comprenaient le temps de préparation du traitement; durée pour atteindre la tolérabilité de la nutrition orale; complications infectieuses associées; la durée de l'hospitalisation; et l'évaluation en laboratoire des marqueurs de la nutrition, de l'inflammation, du métabolisme, et du stress oxydatif. Un total de 458 patients ont été inscrits à l'étude. Les résultats ont montré que les 3CB à base d'huile d'olive n'étaient pas inférieurs aux CoB à base de soja, en plus d'être bien tolérés. Le taux d'infection s'est avéré sensiblement plus bas dans le groupe 3CB à base d'huile d'olive. Ainsi, cette étude peut être utilisée comme référence pour de futures recherches sur l'émulsion lipidique et les 3CB.

Introduction

La nutrition parentérale est une composante essentielle de la thérapie globale pour un large éventail d'indications, telles que la chirurgie gastro-intestinale majeure, l'intolérance entérale passagère, les brûlures graves, le coma ; ou pour une utilisation chez les patients gravement malades. Les améliorations dans les formulations nutritionnelles intraveineuses (IV) et l'avancement des connaissances en ce qui concerne la mise en œuvre de la thérapie permettent l'administration sûre et cliniquement efficace de la nutrition IV. Ces caractéristiques sont particulièrement importantes chez un patient métaboliquement stressé¹.

La nutrition parentérale est généralement administrée aux patients en mélangeant les éléments nutritifs qui sont composés dans la pharmacie d'hôpital. L'augmentation des solutions nutritionnelles totales à partir de composants individuels est un processus en plusieurs étapes et à long terme associé à un plus grand risque d'erreur humaine. Récemment, des systèmes de sacs à trois chambres (3CB) ont été mis au point dans lesquels des composants individuels sont séparés par des joints cassables non permanents. Le contenu d'un 3CB comprend une solution de glucose, une solution d'acides aminés, une émulsion lipidique, avec ou sans électrolytes. Avant l'administration, le joint séparant les différentes composantes de la 3CB est brisé, ce qui permet d'admixer les composants des chambres. Les avantages offerts par le 3CB comprennent l'augmentation de la durée de conservation physio-chimique des composants, la réduction de l'étendue de la contamination pendant la préparation, et la réduction des étapes requises dans la préparation d'un produit PN².

L'émulsion lipidique est un ingrédient important dans une formule PN; il peut produire différents effets cliniques, selon les acides gras constituants. Les émulsions lipidiques à base d'huile de soja se composent principalement d'acide linoléique à longue chaîne (acide gras polyinsaturé de 6 ans, principalement pro-inflammatoire. Les données expérimentales suggèrent que les émulsions lipidiques riches en PUFA peuvent amplifier la réponse inflammatoire pendant le stress et les conditions traumatiques, ainsi que l'augmentation du taux d'infection³. D'autre part, les émulsions lipidiques à base d'huile d'olive, qui se composent d'acide oléique à longue chaîne (9 acides gras monoinsaturés, [-9 MUFA]), ont une réponse neutre sur le système immunitaire^3,4. Remplacer les PUFA à base d'huile de soja par des AMP à base d'huile d'olive et 9 MUFA peuvent rendre le PN sûr et élargir davantage son application clinique^5,6. Cependant, il y a peu de données cliniques à cet égard.

Par conséquent, la présente étude vise à évaluer le taux d'infections dans deux émulsions lipidiques différentes qui variaient dans la teneur en acide linoléique, en plus d'avoir l'objectif principal d'évaluer l'innocuité et l'efficacité des 3CB par rapport aux CoBs pour la prestation Pn. L'évaluation a été effectuée chez des patients hospitalisés adultes qui devaient subir une intervention chirurgicale pour lesquels la nutrition entérale n'était pas possible, soit inadéquate ou déconseillée.

Protocole

Pour cet essai d'investigation prospective, randomisé, multicentrique, à contrôle actif et en groupe parallèle, les comités d'éthique du Sixième Hôpital populaire de Shanghai ont approuvé le protocole d'étude.

1. Recrutement et inscription des patients

1. Recruter des patients selon les critères d'inclusion spécifiés dans le protocole. Demandez le consentement éclairé des patients et effectuez des évaluations de dépistage au plus de 3 jours avant la chirurgie prévue.
2. Randomiser les sujets inscrits à l'un des deux traitements de l'étude (3CBsor à base d'huile d'olive à base d'huile de soja), basé sur le calendrier de randomisation.
   1. Randomiser les sujets subissant une chirurgie qui n'étaient pas prévus pour pN préopératoire après une intervention chirurgicale (Figure 1). Randomiser les sujets subissant une intervention chirurgicale et qui devaient être préopératoires avant la chirurgie (figure 2). Randomiser les sujets qui n'étaient pas censés subir une intervention chirurgicale s'ils satisfont aux critères d'inscription (figure 3).
   2. N'aveuglez pas le personnel de gestion des données, le biostatisticien et/ou le personnel du laboratoire central pour l'affectation du traitement d'étude.
3. Aveuglelement le pharmacien désigné pour la préparation du traitement d'étude. Entrez les données aveuglées dans la base de données. Révélez les affectations du groupe de traitement après le verrouillage de la base de données.
   REMARQUE : Pour cette étude, l'affectation de traitement d'étude a été déléguée au pharmacien de site.
4. Effectuer l'attribution du nombre de patients à l'aide d'un système interactif de reconnaissance vocale/système interactif de reconnaissance Web (IVRS/IWRS) selon le code de randomisation contenu dans la liste de randomisation.
   1. Stratify randomisation par site d'étude et catégorie chirurgicale (pas de chirurgie, de complexité moyenne, et de haute complexité, c'est-à-pas chaque type de chirurgie est classé en fonction de la complexité et de la durée de la chirurgie) dans chaque site d'étude. En outre, spécifiez la taille du bloc dans l'algorithme de code de randomisation.

2. Population d'étude

1. Critères d'inclusion
   1. Inscrire les sujets à l'étude si tous les critères suivants sont remplis :
      1. Assurez-vous que le sujet est un homme ou une femme âgés de 18 à 80 ans.
      2. Assurez-vous que le sujet est hospitalisé mais hospitalisé pendant moins de 14 jours avant l'inscription à l'étude.
      3. Veiller à ce que le sujet ait besoin de PN parce que la nutrition entérale n'était pas faisable, inadéquate ou déconseillée
      4. Assurez-vous que le sujet est capable de terminer au moins 5 jours de traitement d'étude et d'avoir une veine périphérique visible fonctionnelle pour la livraison IV de PN.
2. Critères d'exclusion
   1. Exclure les sujets de l'étude si l'un des critères suivants est satisfait :
      1. Exclure si le patient a une espérance de vie de moins de 6 jours à partir du début du traitement d'étude, tel que déterminé par l'investigateur.
      2. Exclure si le patient a établi une hypersensibilité aux différents constituants de l'un des traitements de l'étude.
      3. Exclure si le patient a utilisé des médicaments interdits (p. ex. des glucocorticostéroïdes ou des agents chimiothérapeutiques antitumorals) dans les 30 jours précédant l'inscription à l'étude.
      4. Exclure les patients atteints d'une affection grave cliniquement pertinente confirmée qui empêche l'inclusion dans l'étude (p. ex., insuffisance cardiaque congestive avec la classe IV de la New York Heart Association) ou une insuffisance rénale grave sans compensation adéquate (p. ex., l'hémofiltration, l'hémodialyse, ou la dialyse péritonéale), etc. ou l'hépatite active chronique connue, l'aminotransferase d'alanine (ALT) -4x limite supérieure de la normale (ULN), aminotransferase d'aspartate (AST) -gt;4x ULN ; bilirubine sérique totale -2x ULN; antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine
      5. Exclure les patients présentant des anomalies innées confirmées liées au métabolisme des acides aminés (p. ex., phénylketonuria, maladie urinaire du sirop d'érable, homocystinurie, ou tyrosinémie, etc.), dyslipidémie sévère avec triglycéride niveau -gt;2x ULN ou 4,52 mM ( 400 mg/dl).
      6. Exclure les patients atteints d'hyperglycémie sévère; niveaux de glucose sérique de 20 mm (360 mg/dl); et avec des anomalies cliniquement pertinentes des électrolytes plasmatiques, tels que le sodium (130 m/m) ou 150 mM), le potassium (3,0 m2 ou 5,5 mm), le magnésium (0,70 mM) ou 1,10 m2), calcium (2,0 m2 ou 3,0 mM), ou phosphore (0,96 mM ou 1,62 mM) ).
      7. Exclure les patientes enceintes et en vaillement.
      8. Exclure les patients précédemment inscrits à la présente étude, ou qui ont participé à une étude de tout médicament ou dispositif d'investigation en même temps ou dans les 30 jours précédant l'inscription à cette étude.
      9. Exclure pour quelque raison que ce soit, selon l'avis de l'enquêteur, que le sujet ne convient pas au procès.
3. Retrait des patients de la thérapie ou de l'évaluation
   1. Arrêt du traitement de l'étude/libération précoce de l'étude
      1. Exclure les patients qui ne respectent pas les critères d'inclusion et d'exclusion après la chirurgie (évalués soit dans la salle de réveil, soit juste après leur transfert au service chirurgical).
      2. Exclure et considérer le patient interrompu si un patient inscrit qui, a continué l'étude après la chirurgie, et pour qui le traitement d'étude a été prématurément terminé (c.-à-d., l'achèvement de 'lt;5 jours complets de traitement d'étude post-chirurgicale).
   2. Retrait de l'étude
      1. Retirez le patient si le patient n'a pas continué à remplir les critères d'inclusion ou d'exclusion.
      2. Retirez le patient si le patient a éprouvé un événement indésirable (AE) ou a développé une maladie, une condition, ou une complication procédurale inter-courants qui interfèrerait avec la participation continue
      3. Retirez le patient si le patient retire volontairement son consentement ou son autorisation pour l'étude
      4. Retirez le patient si le patient a été jugé en violation du protocole et pour qui le médecin a jugé qu'il était dans son meilleur intérêt médical de mettre fin à la participation à l'étude

3. Méthode et paramètres cliniques

1. Évaluations de l'efficacité
   1. Évaluer la mesure des résultats d'efficacité primaire du niveau de préalbumine de sérum le jour 5.
      REMARQUE : Paramètres d'efficacité secondaires inclus :
      1. Temps de préparation du traitement de l'étude (tableau 1)
      2. Durée pour atteindre la tolérabilité de la nutrition orale
      3. Complication infectieuse
      4. Durée de l'hospitalisation
      5. Marqueurs nutritionnels : Albumine et acides gras (y compris linoléique, acide oléique, acide arachidonique et acide eicosapentaénoïque)
      6. Infection et marqueurs inflammatoires : Y compris la procalcitine, la protéine C-réactive, l'interleukine-6, et la molécule intercellulaire d'adhérence-1
      7. Marqueurs de stress oxydatifs : Y compris le malondialdéhyde et l'isoprostane F2
      8. Marqueurs du métabolisme : Y compris les marqueurs d'urine du métabolisme (azote urinaire d'urée, 3-méthylhistidine urinaire); marqueurs hormonaux du métabolisme (panel thyroïdien, cortisol, hormone de croissance, facteur de croissance insulino-like-1 [IGF-1], et testostérone)
   2. Prélever du sang veineux par l'intermédiaire d'une veine périphérique dans un appendice contralatéral de l'administration périphérique du traitement de l'étude IV aux moments indiqués dans le calendrier d'évaluation (tableau 1).
   3. Transférer les échantillons à un laboratoire central pour l'analyse des paramètres d'efficacité. Utilisez des tubes d'anticoagulant EDTA pour le test d'hématologie. Utilisez des tubes sériques courants exempts d'additifs pour les tests biochimiques et sérologiques du sérum.
   4. Recueillir 2-3 ml de sang par échantillon. Si le test a été effectué 4 heures après la collecte, entreposez le sang dans le réfrigérateur à 4 oC.
   5. Recueillir l'urine sur une période de 6 heures, selon le calendrier d'évaluation (tableau 1). Enregistrez le volume collecté de l'urine pour la journée de traitement applicable et entreposez-le dans le réfrigérateur de 4 oC. Prenez un aliquot de la collecte d'urine et transférez-le à un laboratoire central pour l'analyse des paramètres d'efficacité.
2. Évaluations de sécurité
   REMARQUE : Les évaluations de l'innocuité de cette étude comprenaient :
   1. Événements indésirables et SAE
   2. Évaluation des signes vitaux et résultats de l'examen physique, y compris le poids corporel et l'évaluation du site d'injection par l'enquêteur
   3. Évaluations cliniques en laboratoire : hématologie, chimie du sérum, analyse d'urine et autres évaluations de laboratoire requises par l'investigateur

4. Étudier les traitements

1. Formulaires de dosage et administration
   REMARQUE : Pour cette étude, les traitements étaient destinés à fournir 25 kilocalories par kilogramme par jour (kcal/kg/jour) à l'aide d'un mélange PN contenant 910 kcal/1,5 L, avec un rapport dextrose-lipide de 62:38 et 5,4 grammes (g) d'azote/1,5 L. Le traitement de l'étude a été administré sur une période de 12 à 22 heures.
   1. Pour le traitement A (traitement d'essai) qui comprend 3CB à base d'huile d'olive, utiliser la solution de dextrose (D-glucose) (concentration mixte finale 80 g/L) avec du calcium (concentration mixte finale 2 mmol/L); une chambre moyenne qui contient une solution de 15 acides aminés (concentration mixte finale 22 g/L), avec électrolytes comprenant le sodium (concentration mixte finale 21 mmol/L), le potassium (concentration mixte finale 16 mmol/L), le magnésium (concentration mixte finale 2.2 mmol/L) et phosphate (concentration mixte finale 8,5 mmol/L); et une chambre extérieure plus petite qui contient une émulsion lipidique comprenant 80 % d'huile d'olive et 20 % d'huile de soja (concentration mixte finale de 20 g/L).
   2. Pour le traitement B (traitement de contrôle), utilisez un mélange pN ternaire composé qui a le même volume, l'énergie, l'azote et le rapport dextrose-lipide que le traitement A. Il comprend des CoB à base d'huile de soja, de l'acide aminé composé et de l'intralipide composé comme un mélange de 1,5 L en pharmacie.
   3. Donnez à chaque site de recherche un tableau contenant la composition exacte des différents poids afin d'assurer la cohérence des ordonnances. Des électrolytes, des vitamines, des minerais, et des oligo-éléments ont été autorisés à être prescrits pour l'addition à l'un ou l'autre groupe de traitement selon l'exigence clinique de différents patients.
   4. Administrer les traitements par un cathéter IV périphérique via une pompe de commande. Si l'infusion n'est pas possible ou déconseillée par l'intermédiaire de la iv périphérique en raison de l'intégrité de la veine périphérique, infuser le traitement d'étude par l'intermédiaire d'un cathéter central inséré périphériquement ou d'une ligne IV centrale. Augmentez graduellement le débit pendant la première heure.
   5. Fournir un volume quotidien de 46,6 ml/h et limiter la durée de l'administration entre 12 et 22 h. Augmenter graduellement le débit pendant la première heure (50-100 mL/h à la première heure). Ajuster le taux d'administration en tenant compte de la dose administrée, de l'apport quotidien en volume et de la durée de l'infusion. N'augmentez pas le taux d'apport de plus de 150 ml/h.
   6. Administrer les traitements pendant un minimum de 5 jours jusqu'à 14 jours. Les jours 1 à 5, n'administrer que le traitement de l'étude (c.-à-d. PN). Le jour 6 et jusqu'à la fin de la période d'étude, permettre l'ajout de nutrition orale liquide au traitement de l'étude afin de répondre aux besoins nutritionnels quotidiens calculés.
   7. Arrêter le traitement d'étude une fois que le sujet reçoit au moins 80% des besoins nutritionnels quotidiens calculés par la nutrition orale liquide administrée ou l'achèvement du traitement d'étude de jour-14, selon le premier.
   8. Mettre fin au traitement pour les patients qui satisfaisaient aux critères d'abandon ou de sevrage. À la fin ou à l'arrêt du traitement, effectuez les procédures de fin de traitement pour des sujets.
2. Médicaments et thérapies contre-indiqués
   1. N'administrez pas de lipides ou d'acides aminés supplémentaires pendant l'essai clinique (du dépistage jusqu'à la fin de la période de traitement de l'étude, inclusivement), aux sujets de l'étude. Ne pas permettre l'utilisation de glucocorticostéroïdes dans les 30 jours avant l'inscription.
   2. Administrer des glucocorticostéroïdes pendant l'essai clinique (de l'inscription à la fin de la période de traitement de l'étude, inclusivement) seulement si médicalement nécessaire. De même, ne permettez pas l'utilisation d'agents chimiothérapeutiques antitumorals, que ce soit pour le traitement du cancer ou pour d'autres maladies, dans les 30 jours précédant l'inscription.
   3. Administrer des agents chimiothérapeutiques antitumorales pendant l'essai clinique (de l'inscription à l'achèvement de la période de traitement de l'étude, inclusivement) seulement si médicalement nécessaire. Enregistrez les médicaments concomitants administrés sur les formulaires de rapport de cas (CRFs).
   4. Autoriser l'utilisation de solutions IV contenant du dextrose pour le maintien de l'état des fluides à partir de la randomisation jusqu'à ce que le traitement de l'étude soit interrompu.
3. Médicaments et thérapies acceptables
   1. Diluer les médicaments qui doivent être livrés par voie IV dans des solutions saline; cependant, limitez le volume à 50 ml par médicament si un médicament est dilué dans une solution IV contenant du dextrose.
   2. Enregistrez ces médicaments sur les CRF, y compris les détails sur le type de solution IV utilisée comme diluant. Administrer des solutions de dextrose pour le traitement de l'hypoglycémie, et enregistrer les détails sur les CRF.
   3. Ne limitez pas l'utilisation d'autres thérapies concomitantes (p. ex., médicaments, produits de transfusion sanguine et plasmatique, albumine et autres traitements) si ces traitements sont disponibles dans le commerce. Tenir un registre détaillé (y compris la dose et la durée) des traitements médicaux, y compris les vitamines, les électrolytes et les oligo-éléments.

5. Méthodes statistiques

REMARQUE : L'hypothèse pour le calcul de la taille de l'échantillon dans cet essai de non-infériorité a été faite de telle sorte que le ratio réel était de 1, que le coefficient de variance était de 0,5 et que la marge de non-infériorité était de 20 %. Une taille d'échantillon de 98 patients par traitement d'étude est venue de toutes les hypothèses, fournissant 90% de puissance pour réclamer la noninferiority entre les groupes pour le point final primaire d'efficacité (c.-à-d., niveaux de préalbumine le jour 5).

1. Pour atteindre un total de 400 sujets, requis pour l'évaluation primaire d'efficacité, randomisez approximativement 500 sujets. Déterminer la taille de l'échantillon en partant de l'hypothèse que jusqu'à 20 % des sujets randomisés abandonneraient l'étude avant l'analyse du jour 5.
2. Étant donné que la population de l'intention de traiter (ITT) est la population d'analyse primaire pour les caractéristiques démographiques et autres caractéristiques de base, tirez des inférences statistiques pour les 2 groupes de traitement.
3. Utilisez l'analyse de la variance (ANOVA) pour comparer les données continues, et utilisez le test chi-carré/Fisher's Exact test pour comparer les données catégoriques. Dans le cas de déséquilibres importants pour certaines variables, examinez les résultats à l'aide d'ajustements covariés et d'analyses de sous-groupes.
4. Utilisez l'analyse du modèle de covariance (ANCOVA) pour analyser le point de terminaison d'efficacité primaire transformé par le journal. Pour le modèle indiqué, le site de traitement et d'étude étaient les effets principaux et la préalbumine de sérum de ligne était le covariate.
5. Testez l'interaction entre les 2 effets principaux et retirez du modèle si elle était statistiquement insignifiante. Déterminer le rapport moyen géométrique le moins carré de la différence de traitement pour les 3CB à base d'huile d'olive par rapport aux CoB à base d'huile de soja, ainsi que l'IC à 2 sidedes de 95 %.
   REMARQUE : L'hypothèse principale de comparaison était que les 3CB à base d'huile d'olive étaient non inférieurs aux CoBs à base d'huile de soja pour augmenter ou maintenir des niveaux de préalbumine sérique. La non-infériorité a été déterminée si l'anti-log de la limite inférieure de l'IC de 95 % de la différence de traitement était d'au moins 0,80.
6. Utilisez le test Kruskal-Wallis pour analyser les différences entre les groupes de traitement afin de déterminer le temps de préparation du traitement de l'étude (jours 1 à 5).
7. Utilisez la méthode Kaplan-Meier pour résumer le temps nécessaire pour atteindre la tolérabilité de la nutrition orale, et le paramètre a été comparé à l'aide d'un test de classement des journaux. Les acides gras, tels que les acides linoléiques et oléiques; l'infection et les marqueurs inflammatoires; marqueurs de stress oxydatif; marqueurs de la nutrition; et les marqueurs du métabolisme ont été analysés de la même manière que le point de terminaison principal - en utilisant le modèle ANCOVA avec le site de traitement et d'étude comme principaux effets. Le rapport moyen géométrique le moins carré des différences de traitement pour les 3CB à base d'huile d'olive aux CoB à base d'huile de soja, ainsi que l'IC à 2 sidedes de 95 %, a été déterminé.
8. Pour les variables de sécurité, faire des comparaisons statistiques entre les deux groupes de traitement. Utilisez la méthode ANOVA pour comparer les données continues; utiliser le test chi-carré/le test exact de Fisher pour comparer des données catégoriques. Utilisez le test Cochran-Mantel-Haenszel avec des scores de ridit modifiés pour comparer la relation et la gravité des EA.
9. Analyses statistiques complètes à l'aide d'un logiciel d'analyse statistique. Une valeur p-lt;0.05 a été considérée comme statistiquement significative.

Résultats

Disposition du patient
Sur les 480 patients qui ont donné leur consentement, un total de 458 patients ont été inscrits et randomisés dans l'étude. La population de l'ITT comprenait tous les patients randomisés, dont 226 constituaient le groupe de test et 232 le groupe témoin. La population de sécurité comprenait un total de 453 patients, dont 222 appartenaient au groupe d'essai et 231 au groupe témoin. La population modifiée d'intention de traiter (MITT) comprenait un total de 443 patients, dont 219 f...

Discussion

Le protocole d'essai clinique randomisé est un document polyvalent. Il fournit non seulement des conseils pour la conduite du procès aux enquêteurs, mais il rend également les comités d'éthique et les comités d'examen institutionnels au courant des mesures appropriées adoptées pour protéger la sécurité et les intérêts des participants. Une conception appropriée est cruciale pour le succès d'un essai clinique. Il est souvent noté que la conception d'un essai est liée à ses succès / échecs⁸.