Article de méthode

Le protocole d’effort doux chronique imprévisible pour induire l’anhédonie chez la souris

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DOI :

10.3791/58184

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24 octobre 2018

 , 
1School of Behavioral Science, The Academic College Tel-Aviv-Yaffo, 2Department of Education and Psychology, Open University

Dans cet article

Résumé

Nous présentons ici le protocole d’effort doux chronique imprévisible chez les souris. Ce protocole induit un phénotype de type dépressif à long terme et permet d’évaluer l’efficacité des antidépresseurs putatifs en inversant les déficits de type dépressif comportementales et neuromoléculaire.

Résumé

Dépression est un état très répandu et débilitant, que partiellement traitée par pharmacothérapies actuelles. L’absence de réponse au traitement de nombreux patients invite la nécessité de développer de nouvelles alternatives thérapeutiques et de mieux comprendre l’étiologie de la maladie. Des modèles précliniques avec fond translationnelle sont rudimentaires pour cette tâche. Nous présentons ici un protocole pour la méthode de l’effort doux chronique imprévisible (UCM) chez la souris. Dans ce protocole, souris adolescents sont exposés de façon chronique à interchangeant des stresseurs douces imprévisibles. Ressemblant à la pathogenèse de la dépression chez les humains, exposition d’effort au cours de la période sensible de l’adolescence de souris provoque un phénotype de type dépressif évident à l’âge adulte. UCM peut être utilisé pour les examens préalables des antidépresseurs sur la variété des comportements de type dépressif et indices neuromoléculaire. Parmi les plus importants essais d’évaluation comportement dépressif chez les rongeurs est le test de préférence de saccharose (SPT), qui reflète l’anhédonie (symptôme de base de la dépression). Le SPT est également présenté dans le présent protocole. La capacité de l’UCM à induire l’anhédonie, fomentent des déficits comportementaux à long terme et permettre le renversement de ces déficits par l’intermédiaire de traitement chronique (mais pas aiguë) avec des antidépresseurs renforce la validité du protocole par rapport à d’autres protocoles animales pour induire des comportements de type dépressif.

Introduction

Trouble dépressif majeur (TDM) est une maladie invalidante, qui a été indiquée comme la 11ème cause de la charge mondiale de la maladie1, avec une prévalence au cours des 11 – 16 %2,3. MDD a été associée à une déficience sévère sur des patients fonctionnement social et professionnel, diminue la qualité de vie, nombreux troubles mentaux et physiques et un risque accru de mortalité4,5,6 , 7. il y a plusieurs pharmacothérapies efficaces et des interventions psychologiques pour MDD ; Cependant, plus que le tiers des patients n’obtiennent pas remise avec les options thérapeutiques existantes8,9,10,11. Par conséquent, mieux cartographier la physiopathologie de la DDM et au développement de nouveaux médicaments sont toujours d’une importance capitale. Afin de répondre à ces besoins de modèles animaux de tâches scientifiquement validés pour être utilisé.

Un stress chronique légère imprévisible (UCM) est un paradigme de rongeur célèbre utilisé pour induire des comportements de type anxieux et dépressifs12,13,14,15. L’objectif principal de l’UCM est de générer des déficits comportementaux (par exemple, anhédonie et désespoir comportementale12,15) chez les souris et les rats et de promouvoir les projections pour les agents pharmacologiques thérapeutiques potentiels. La procédure a été introduite par Katz16 et par la suite développée par Willner17,18, ce qui donne des résultats comportements et neurobiologiques vastes souvenirs symptomatologie dépressive12. Il a été initialement conçu pour les rats et plus tard hébergé à souris13,19. Dans la procédure, animaux adolescents est exposés de façon chronique aux différents facteurs de stress de l’imprévisibles douces. Par la suite, les agents pharmacologiques sont administrés. Les indices comportements et biologiques sont obtenus à la fin du traitement. L’un des plus importants tests effectuées après l’UCM est le test de préférence de saccharose (SPT). Le SPT est basée sur la préférence innée des rongeurs pour la solution sucrée plutôt que de l’eau et est largement reconnu comme un modèle translationnel essentiel pour évaluer l’anhédonie12,18,20, 21 (qui est un symptôme de noyau en dépression humaine22,,23).

En entrant dans la quatrième décennie depuis son introduction, UCM a été appliquée sur des souris et des rats dans les innombrables études. La plupart de ces études employés UCM comme méthode pour induire des comportements de type dépressif12,13,21,24. Des études ont également employé le modèle pour générer anxiogène effets25,26,27,28,29. Préférences de saccharose et de saccharine sont les principaux tests utilisés pour évaluer l’anhédonie suite UCM12,18,30,31,32,33. Autres mesures de résultats notables qui sont hautement intégrés dans la littérature de l’UCM sont : la suspension arrière de test (TCT)28,34,35, test de la nage forcée (TVF)28,34 , 36 , 37 (les deux mesure stress adaptation/comportementale désespoir), le test de plein champ (OFT ; mesure du comportement exploratoire, anxiété-comme le comportement et l’activité locomotrice)25,28,38, l’élévation plus labyrinthe (EPM ; mesure comportement anxieux)25,39,40 et des tests supplémentaires, mesure des comportements de type dépressif, comportements de type anxiété, fonctionnement cognitif et comportement social12 . Administration chronique des antidépresseurs tricycliques (TCAS/ACAS ; l’imipramine35,41,42,43, désipramine18,44,45 ), les antidépresseurs tétracycliques (acce, maprotiline46,47,48de la miansérine), inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (ISRS ; fluoxetine46,47,49 , escitalopram30,50, paroxetine51,,52), mélatonine43,49, agomélatine53, l’inhibiteur d’hydrolase (FAAH) amide d’acide gras URB59754 et plusieurs composés naturels30,37,50,55,56,57,58 ont été démontré pour inverser les symptômes induite par l’UCM dépressifs et anxieux-type. Dans l’ensemble, ces effets thérapeutiques n’ont pas été collectées par l’intermédiaire de traitements aigus12 (p. ex., paroxetine51,52, imipramine53,54,59 ,60, fluoxetine,53, agomélatine53, URB59754, brofaromine60).

Exposition de stress durant l’enfance et l’adolescence est un facteur de risque majeur pour la formation antérieure du TDM (parmi plusieurs autres troubles psychiatriques) à l’âge adulte61,62,63. L’axe de hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) est un grand système neuroendocrinien réglementant la réponse bio-comportementales au stress64. Stress à long terme au cours des périodes sensibles sur le développement neurologique de l’enfance et l’adolescence altère l’équilibre de l’axe HPA. Il peut provoquer un état d’activation sympathique accrue, réactivité déséquilibrée et hypercortisolémie durables par le biais de l’état de repos ; rendant ainsi, les personnes vulnérables à la dépression ou les psychopathologies liées à l’anxiété65,66,67,,68. UCM adéquatement traduit cette pathogénie : souligner la demande au cours de la souris ' adolescence induit une susceptibilité à long terme de type dépressif. En outre, les déficits comportementaux induits par l’UCM, reposent sur des changements significatifs dans l’HPA axe fonctionnel (par exemple, en provoquant une diminution de facteur d’hippocampe neurotrophique dérivé du cerveau [BDNF ; une protéine très impliqué dans l’équilibre de l’HPA axe69,70]30, ou en altérant la régulation de la sécrétion de corticostérone le sang71,72), dans la similitude de la physiopathologie de l’être humain12, 50,73.

UCM a plusieurs fonctionnalités de consolidation comme un modèle pour la dépression : par exemple (i) la découverte de l’anhédonie (qui est considéré un endophénotype DDM23,,74) ; (ii) UCM permet d’apprécier la grande variété des comportements de type dépressifs tels que désespoir comportemental, comportement social réduit, détérioration de l’état de la fourrure et plus34; et (iii) chroniques (2-4 semaines), mais pas pointue, administration d’antidépresseurs après exposition de stress pourrait produire un effet thérapeutique prolongé parallèle à l’effet obtenu chez des patients humains par les mêmes agents30,75 ,,du7677.

Ces fonctionnalités renforcent la validité de l’UCM par rapport aux autres modèles animaux de dépression. Les TVF78 et le TST79 sont deux modèles qui sont utilisés pour induire ou d’évaluer le comportement dépressif. Comme modèles pour induire des comportements dépressifs-comme ils ont manques claires par rapport à l’UCM ; ils n’ont pas demander des changements de comportement à long terme et pourrait simplement refléter un ajustement d’un stress aigu plutôt que céder un durable dépressif comme manifestation76.

Un autre modèle animal de la dépression est le modèle social défaite. Contrairement à la FST et TCT ce modèle (comme UCM) exigent l’application d’un stress chronique (id est [c'est-à-dire] la soumission récurrente de l’animal social aversifs rencontres avec homologues dominantes)76,77 , 80 , 81 , 82. le principal avantage du modèle social défaite est qu’il emploie des stimuli sociaux comme facteurs de stress, ce qui traduit le rôle du stress psychosocial dans la pathogenèse de la dépression humaine. Semblable à l’UCM, le modèle social défaite suscite des comportements dépressifs ressemblant à long terme et des modifications neuro-endocrines. Encore une fois parallèle à l’UCM, les déficits sociaux induite par la défaite peuvent être renversées par l’intermédiaire de l’administration chronique, mais pas pointue, des antidépresseurs. Dans l’ensemble, il y a grand soutien pour l’utilisation d’UCM et défaite sociale comme appareils précliniques pour enquêter sur la physiopathologie de la dépression76,77,81,82 . Cependant, un manque à gagner important du modèle social défaite est qu’il ne pourrait s’appliquer sur les rongeurs mâles, comme les femmes ne présentent pas de comportement agressif suffisant vers l’autre83. Par contraste, l’UCM a été démontré pour produire plusieurs effets dépressifs sur les deux souris mâles et femelles34.

Un stress chronique légère prévisible (MCP) est un autre modèle de rongeur qui applique un régime d’exposition quotidienne de récurrent à retenue stress28,84,85,,du8687. Plusieurs études ont montré que PCMS augmenté des comportements de type anxiété28,87; Certes, il y a contradiction rapports capacité PCMS vis-àvis d’induire des comportements dépressifs ressemblant à long terme. Contrairement à l’UCM, MCP a produit des résultats moins satisfaisants, se référant à sa capacité d’induire un état semblable au andédonique28,84,86. Cela concorde avec la phénoménologie humaine, dans laquelle des facteurs de stress imprévisibles sont plus dommageables que prévisible ceux88.

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Protocole

Toutes les méthodes décrites ici ont été approuvés par le Comité de l’utilisation de l’Academic College Tel-Aviv-Yaffo et d’institutionnels animalier.

1. les animaux

  1. Utilisation pré adolescent (c.-à-d., 3 semaines) Institut du Cancer (IC) tel souris mâles.
  2. Alternez les souris à deux groupe de même taille stress (UCM vs naïve). Utilisez 15 souris par groupe de traitement (p. ex.: s’il y a 3 pharmacologique des groupes de traitement utilisent 90 souris ensemble ; 2 [UCM vs naïf] × 3 [traitements] × 15 [souris] = 90)
  3. Souris domestiques selon le groupe de stress ; nommément, souris naïves maison avec souris naïves seulement et des souris de groupe UCM communes avec les souris du groupe UCM seulement.
  4. Maison des animaux dans des cages de maison standards (30 × 15 × 14 cm ; 5 souris par cage ; chaque cage contenant des souris de tous les groupes de traitement [c'est-à-dire, les groupes de traitement pharmacologique] ; maintenir la souris dans la même cage tout au long de l’expérience, sauf si indiqué autrement) .
  5. Remplir les cages maison avec de la sciure fraîche (remplacée deux fois par semaine) et ajouter un morceau de coton hydrophile pour l’enrichissement.
  6. Animaux de maison dans la cage pour une période d’acclimatation d’une semaine. Permettre l’accès ad libitum à chow rongeur et l’eau (sauf lors de l’application du facteur de stress UCM).
  7. Garder un cycle lumière/obscurité de conforme 12 h (sauf si indiqué autrement). Au cours de procédures UCM maintenir souris naïves dans leur cage maison.

2. UCM

  1. Désigner une salle séparée dans le laboratoire, à l’usage exclusif du protocole UCM.
  2. Concevoir un régime de 4 semaines agent stressant dans lequel chacun des sept stresseurs (c'est-à-dire, cage humide, sciure de bois humide, cage inclinée, cage vide, difficultés sociales, souris retenue et perturbation du cycle lumière/obscurité) est utilisée une fois par semaine, un autre jour de la semaine (pour une conception possible voir Supplement tableau 1).
  3. Après 1 semaine d’acclimatation (voir 1.6) ouvrir la demande de facteurs de stress (veiller à ce que les souris sont vieux d’environ 4 semaines).
  4. Chaque jour, avant l’application du facteur de stress, transférer les cages du groupe UCM de la chambre de logement à la salle de l’UCM.
  5. Lors de l’application de l’agent stresseur, bloquer l’accès aux rongeur chow et eau pour le groupe UCM (sauf au cours de l’inversion de lumière/obscurité cycle).
    NOTE : Cela pourrait être obtenue par le remplacement de la cage couvercle original (qui contient de l’eau et nourriture), d’un couvercle de la cage vide.
  6. Appliquer les facteurs de stress suivants selon le schéma thérapeutique conçu plus tôt (voir 2.2) :
    1. Cage humide
      1. Placez les souris ainsi que leurs homologues de cage maison dans une cage vide (c'est-à-dire, cage sans sciure).
      2. Remplir la cage vide avec de l’eau maintenue à 24 ± 1 ° C jusqu'à une profondeur de 1 cm (verser avec précaution pour éviter tout débordement d’eau directe sur des souris). Gardez la souris dans la cage humide pendant 4 h.
      3. Transférer chaque souris à un transitoire individuel séparé cage de séchage avec une lampe chauffante au-dessus d’elle, un coussin chauffant sous elle et literie serviette de papier. Placez un thermomètre dans la cage transitoire pour vérifier que la température ne dépasse pas 37 ° C.
      4. Garder chaque souris dans la cage transitoire jusqu'à ce qu’elle est sèche et regards revigorée (environ 10 à 15 min). Revenir en cage maison avec homologues mêmes souris.
    2. Sciure de bois humide
      1. Versez de l’eau maintenue à 24 ± 1 ° C à la cage jusqu'à ce que la sciure de bois est moyennement humidifi é (verser avec précaution pour éviter tout débordement d’eau directe sur des souris).
        Remarque : Il n’est pas nécessaire d’utiliser de la sciure fraîche avant de verser l’eau.
      2. Après 4 h, sécher les souris en cage transitoire comme décrit dans 2.6.1.3. Placer les souris avec ses homologues cage maison dans une cage stérile avec de la sciure fraîche.
    3. Cage inclinée
      1. Inclinez les cages à 45° contre le mur pendant 4 h.
        Remarque : Pendant cette période, souris stresseur restent dans leur cage maison avec leurs homologues.
    4. Cage vide
      1. Transfert en souris, ainsi que leurs homologues de cage maison spécifique, de la cage pour une cage vide pendant 4 h.
    5. Stress social
      1. Transfert en souris, ainsi que leurs homologues de cage maison spécifique, de la cage à une cage qui fut hébergée par un autre groupe de souris pour une période d’au moins 3 jours avant l’application du facteur de stress. Gardez la souris dans la cage peu familier pendant 4 h.
        Remarque : Pour éviter d’incertitude une gommette sur chaque cage pour indiquer la cage origine souris.
    6. Retenue de souris
      1. Placer chaque souris séparément dans une drisse propre souris souris retour 4 h. à domicile cage avec des homologues de mêmes.
    7. Perturbation du cycle lumière/obscurité
      1. Transfert des souris dans leur cage maison avec leurs homologues spécifiques, à la salle de l’UCM. Gardez la lumière allumée, pendant 24 heures consécutives.
        Remarque : Uniquement au cours de ces facteurs de stress souris pourront ad libitum accès aux rongeur chow et l’eau.
  7. Après l’application du facteur de stress, retour cages du groupe UCM depuis la salle de l’UCM à la chambre de logement.
  8. Pendant les 4 semaines d’exposition d’effort, conserver le groupe de naïfs dans leur domicile situé dans la pièce du logement.
    Remarque : Les souris naïves ne sont pas transférées vers les chambres de l’UCM parce que l’exposition aux autres souris subir de stress pourrait induire un effet de cas, même sans exposition directe à l’agent stressant89,90.
  9. Surveillance des animaux au cours de l’UCM
    1. Au cours de l’agent stressant demandes (sauf pendant la perturbation de la lumière/obscurité cycle) surveillent souris toutes les 30 minutes par un expérimentateur expérimenté. Si on observe une détresse atypique (p. ex., tremblements, léthargie, manque de mouvement) (une attention particulière doit être placée sur éventuelle hypothermie au cours de la « cage humide » et « imbibé de sciure de bois ») soulager la souris de l’agent stresseur immédiatement.
    2. Inspecter chaque souris tous les jours pour les blessures ou d’autres anomalies physiques ou comportementales. Si telles sont inspectés consultez vétérinaire du laboratoire de décider si la souris doivent être exclue de l’expérience.
    3. Peser chaque souris tous les 3 jours. Robuste réduction du poids corporel (c'est-à-dire> réduction de 10 % du poids de référence ou > 15 % de réduction de dernière mesurée poids) doivent être signalés au vétérinaire du laboratoire et la souris doivent être exclue de l’expérience.

3. dépistage des antidépresseurs

  1. Le jour suivant l’arrêt du protocole UCM, commencer l’administration d’agents pharmacologiques thérapeutiques putatifs (c.-à-d., escitalopram [15 mg/kg, i.p. ; 3 semaines ; administration par jour]30,,50, ou roman à base de plantes traitement [NHT 30 mg/kg i.p. ; 3 semaines ; une seule administration par jour]30,,50).
    Remarque : Pour des doses d’autres médicaments non inclus dans le présent protocole, voir : flouxetine46, 47, 49, 89, 90, paroxetine51, imipramine,35,41,42,43,18,44,45de la désipramine, maprotiline46,47, miansérine48, mélatonine43,49, URB59754 et autres naturelles des composés37,55,56,57,58.
    NOTE : NHT est une formule à base de plantes qui a été mis au point dans notre laboratoire. Il est composé de 4 composants :
    Crataegus Pinnatifida, Triticum Aestivum, Lilium "brownie" et Fructus Zizyphi Jujube. La formule est préparée en dissolvant les constituants (acquis comme granules lyophilisées) ensemble dans une solution saline contenant 1 % DMSO pour donner une concentration finale de 0,47 mg/ml (chacun)27,50.
  2. Inclure un groupe de traitement de commande et d’administrer une solution saline (i.p. ; une seule injection par jour, 3 semaines) à ce groupe.
  3. Calculer la dose de médicament selon souris ' poids, obtenus à la pesée précédente.
  4. Administrer les médicaments chroniquement (habituellement un médicament par jour par injection intrapéritonéale [i.p.] pendant 3 semaines).
    Remarque : Il est inutile d’anesthésier les souris avant l’injection intrapéritonéale.
  5. Continuer à peser souris tous les 3 jours ; la dernière pesée doit être de 3 jours avant la dernière administration du médicament.

4. Evaluation de ton hédoniste dans l’arborescence SPT

  1. Après la phase de traitement, retirer chaque souris de la cage et le placer individuellement dans une cage remplie de sciure fraîche et un morceau de coton hydrophile pour l’enrichissement.
  2. Préparer deux bouteilles, une avec de l’eau distillée et l’autre avec une solution de 2 % de saccharose (autre substance pourrait être utilisé : par exemple, saccharine91, éthanol,30).
    Remarque : Chaque bouteille doit contenir le même volume de liquide. Acclimatation préalable ni phases d’accoutumance sont nécessaires avant l’introduction de liquides.
  3. Peser les deux bouteilles et mettez-les dans le couvercle de cage à autoriser les souris ad libitum de rejoindre les deux solutions pour une période de (un des numéros suivants) : 24/48/72/144 h.
  4. Placez les deux biberons aux deux extrémités du couvercle de la cage. Placez chow rongeur entre les deux bouteilles pour permettre un accès à une alimentation ad libitum .
  5. Remplacer les bouteilles toutes les 24 h, à l’aide de bouteilles stériles avec du liquide frais.
    Remarque : comme les souris sont logés individuellement il n’y a aucun besoin de changer la sciure de bois même après 144 h92.
  6. Positions de l’interrupteur des buses toutes les 12 h (lorsque la durée de l’essai est 24h) ou une fois par jour (quelle durée d’essai est supérieure à 24h) pour contrebalancer la possibilité que les résultats ont été confondus par la préférence de positionnement.
  7. Peser les bouteilles chaque jour pour estimer la consommation de chaque bouteille.
  8. Calculer les préférences de saccharose comme theratio de l’apport de saccharose provenant des apport liquidien total (c.-à-d., saccharose/saccharose + eau).

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Résultats

Afin de corroborer l’efficacité de la procédure de l’UCM pour induire des déficits de type dépressif, une vérification de la manipulation a été réalisée. Souris ICR tel mâles ont été assignés au hasard à conditions de l’UCM ou naïve (4 semaines, tel que décrit dans le protocole 2.2). Par la suite, l’arborescence SPT (6 jours, tel que décrit dans le protocole n ° 4) a été administrée pour déterminer si la souris après avoir subi l’UCM a démontré des déficits hédonistes. Peu après, les sour...

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Discussion

Dans la mesure où la DDM est une maladie très invalidante généralisée, que partiellement abordée par les options thérapeutiques actuelles, la recherche scientifique de meilleurs traitements demeure un problème urgent. Ainsi que des innovations techniques psychologiques, les pharmacothérapies supplémentaires sont nécessaires pour la grande partie des patients qui ne répondent pas aux médicaments existants. Méticuleuse des modèles animaux pour la dépression sont l’élément clé dans cette tâche. Ces modèles facilitent les pr...

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Déclarations de divulgation

Les auteurs n’ont rien à divulguer.

Remerciements

Les auteurs tiennent à remercier Gali Breuer pour son aide dans la production vidéo. Cette recherche a été financée par Israël Ministry of Science, Technology & espace (subvention no 313552), par l’Institut National de la psychobiologie en Israël (NIPI-208-16-17 b) et la Fondation de l’Université ouverte.

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Lampe chauffanteIkeaAA-19025-3
Coussin chauffantSachsEF-188B
Dispositif de retenue
Balance électronique portable (*.** g)
Bouchon en caoutchouc standard, taille 5Ancare#5.5RPour éviter les déversements pendant le SPT
Tube d’abreuvement droit ouvert (2.5")AncareOT-100Pour éviter les déversements pendant le SPT (insérer le tube d’abreuvement dans le bouchon en caoutchouc)
de saccharose à 2 %
centrifuger conique de 50 mLPour le SPT
Pré-adolescent (environ 20 jours) ICR souris consanguinesEnvigoHsd :ICR (CD-1)
des sourisSolution Tube à

Références

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