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Article de méthode

Synthèse efficace des centres quaternaires tout-carbone via l’addition conjuguée de bromures Monoorganozinc fonctionnalisées

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DOI :

10.3791/59775

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26 mai 2019

 ,  , 
1Warren and Katharine Schlinger Laboratory for Chemistry and Chemical Engineering, California Institute of Technology, 2Department of Chemistry, Bucknell University

Dans cet article

Résumé

Un protocole simple et pratique pour l’addition efficace conjuguée de bromures de monoorganozinc fonctionnalisées aux carbonyles α, β-insaturés cycliques pour fournir des centres quaternaires tout carbone a été développé.

Résumé

L’addition conjuguée de réactifs organométalliques aux carbonyles α, β-insaturés représente une méthode importante pour générer des liaisons C – C dans la préparation de centres quaternaires tout carbone. Bien que les ajouts conjugués de réactifs organométalliques soient généralement effectués en utilisant des réactifs organolithiens ou Grignard hautement réactifs, les réactifs type organozincites ont attiré l’attention pour leur chimiosélectivité améliorée et leur réactivité légère. Malgré de nombreuses avancées récentes avec des réactifs diorganozinc et mixtes diorganozinc plus réactifs, la génération de centres quaternaires entièrement carbonés par l’addition conjuguée de réactifs de monoorganozinc fonctionnalisés reste un défi. Ce protocole détaille une préparation «one-pot» commode et légère et une addition conjuguée de cuivre de bromures de monoorganozinc fonctionnalisées aux carbonyles α, β-insaturés cycliques pour offrir une large gamme de centres quaternaires tout-carbone en général excellent rendement et diastéréosélectivité. La clé du développement de cette technologie est l’utilisation de DMA comme solvant de réaction avec TMSCl comme acide de Lewis. Les avantages notables de cette méthodologie comprennent la simplicité opérationnelle de la préparation de réactifs type organozincites offerte par l’utilisation du DMA comme solvant, ainsi qu’une addition efficace conjuguée par divers sels de Cu (I) et de Cu (II). En outre, un éther silylés énolique intermédiaire peut être isolé en utilisant une procédure de mise à jour modifiée. La portée du substrat est limitée aux cétones non saturées cycliques, et l’addition conjuguée est entravée par des réactifs stabilisés (p. ex., allyle, énolate, homoénolate) et par des substances stériquement grevées (p. ex., néopentyl, o-aryl) monoorganozinc. Les ajouts conjugués aux cycles à cinq et à sept chaînons étaient efficaces, quoique dans des rendements inférieurs par rapport aux substrats à six chaînons.

Introduction

La formation de liaisons carbone-carbone est sans doute la transformation la plus importante et la plus puissante de la chimie organique. L’addition conjuguée de réactifs organométalliques aux carbonyles α, β-insaturés comprend l’une des méthodes les plus polyvalentes pour la construction des liaisons C-C, en particulier dans la génération difficile de centres quaternaires tout carbone1, 2. Malgré l’importance centrale de l’addition conjuguée de réactifs organométalliques à la formation de centres quaternaires, peu de méthodologies abordent le défi de l’incorporation de groupes fonctionnels sensibles dans ces réactions. En effet, dans la majorité de ces transformations, les réactifs organolithium, Grignard ou diorganozinc hautement réactifs sont les nucléophiles de choix. Ces organométallics réactifs, cependant, sont incompatibles avec de nombreux groupes fonctionnels sensibles, limitant ainsi la complexité du réactif α, β-insaturé carbonyle et ORGANOMETALLIQUE, nécessitant souvent l’utilisation de groupes de protection ou stratégies alternatives dans la synthèse à plusieurs étapes.

Les réactifs de monoorganozinc sont une classe attrayante de réactifs organométalliques qui ont recueilli une attention répandue pour leur réactivité douce et la compatibilité améliorée du groupe fonctionnel3,4,5, 6. en dépit de leur tolérance de groupe fonctionnel exceptionnelle et de leur préparation triviale à partir d’organohalides, il existe peu d’exemples de réactifs monoorganochlorés dans l’addition conjuguée aux carbonyles β, β-disubstitués α, β-insaturés pour générer centres quaternaires7,8,9. En outre, ces transformations requièrent généralement des quantités stoechiométriques de réactifs de cyanocuprate toxiques avec un rapport démontrant un chiffre d’affaires minimal de catalyseur10,11,12, 13. l’objectif de notre étude est d’établir une méthode catalytique simple et pratique pour l’addition conjuguée de réactifs de monoorganozinc fonctionnalisés aux carbonyles α, β-insaturés pour générer des centres quaternaires tout carbone. Vers cette fin, nous avons développé un protocole utilisant n,n-diméthylacétamide (DMA) comme solvant avec le chlorotriméthylsilane (tmscl) comme acide de Lewis qui permet un «one-pot» catalysé par le cuivre (20 mol%) addition conjuguée de réactifs de monoorganozinc fonctionnalisés aux carbonyles α, β-insaturés pour générer un large éventail de centres quaternaires tout carbone dans un rendement élevé14.

L’utilisation de DMA comme solvant présente plusieurs avantages notables par rapport aux méthodes rapportées dans la littérature. La DMA améliore l’efficacité de l’insertion du zinc dans les organohalides, ce qui élimine l’exigence d’additifs coûteux et hygroscopiques tels que le LiCl employé dans les systèmes de solvants éthéés15. Cela élargit également la portée de l’insertion directe de zinc de l’organoiodides sensibles, souvent commercialement indisponibles, à des organobromides plus stables et largement accessibles16. Le protocole décrit ici génère des réactifs d’alkyles monoorganozinc (2) provenant de divers organobromides, qui sont utilisés in situ dans la formation d’un complexe cuprate réactif qui engage des cétones α, β-insaturées cycliques dans une réaction d’addition conjuguée ( Figure 1). La DMA permet également à la réaction de procéder à des sources de cuivre moins chères et plus toxiques comme le CuBr · DMS, éliminant les déchets toxiques stoechiométriques générés par le CuCN utilisés dans d’autres rapports10,11,12,13. Nos conditions de réaction standard permettent d’accéder à une vaste gamme de cétones β-quaternaires (5) avec des accepteurs conjugués à cinq, six et sept chaînons obtenus par hydrolyse d’un éther intermédiaire de silylés énol (4). L’éther de silylés énolique intermédiaire a été observé comme modérément stable et pourrait être isolé dans un excellent rendement en utilisant une procédure de mise en place modifiée.

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Protocole

ATTENTION: consulter les fiches de données de sécurité (FDS) avant l’utilisation des produits chimiques dans cette procédure. Utiliser un équipement de protection individuelle approprié (EPI), y compris des lunettes de sécurité, une blouse de laboratoire et des gants en nitrile ou en butyle, car un grand nombre de réactifs et de solvants sont corrosifs, toxiques ou inflammables. Effectuer toutes les réactions dans une hotte. Il est nécessaire de sécher à la flamme de la verrerie et d’utiliser une atmosphère inerte (azote ou argon) pour ce protocole. Les liquides utilisés dans les deux premières étapes du protocole sont transférés par seringue.

1. formation de bromure de monoorganozinc fonctionnalisé16

  1. Ajouter de la poussière de zinc (0,8173 g, 12,50 mmol, 2,5 équiv), DMA (6,0 mL) et I2 (126,9 mg, 0,500 mmol, 0,10 équiv) à un flacon de réaction Schlenk de 50 ml, séché à la flamme, contenant une barre d’agitation sous l’argon. Remuer la suspension à température ambiante jusqu’à ce que la couleur brunâtre-Orange se dissite complètement à une suspension grise.
    ATTENTION: le DMA est inflammable, extrêmement toxique, et un irritant doux.
  2. Ajouter le 4-bromobutyrate d’éthyle (6; 1,43 mL, 10,0 mmol, 2,0 équiv) à la suspension grise. Immerger le flacon dans un bain d’huile à 80 ° c avec un brassage vigoureux jusqu’à ce que la consommation de l’organobromide soit observée par chromatographie en phase gazeuse (GC).
    ATTENTION: le 4-bromobutyrate d’éthyle est inflammable et un irritant doux.
    1. Plonger brièvement un récipient en verre jetable pasteur dans le mélange réactionnel, retirer du flacon et rincer l’aliquote avec env. 0,5 mL d’éther diéthylique (et2O) dans un flacon de 2 ml contenant env. 0,5 ml de NH4CL saturé. Secouez vigoureusement le flacon et analyser la couche organique par GC.
      NOTE: la progression de la réaction est déterminée en comparant la disparition du pic organobromide à l’apparition du réactif organozingué protoné, qui a généralement un temps de rétention plus court.
      ATTENTION: et2O est inflammable et extrêmement toxique.
  3. Refroidir le réactif monoorganozinc à la température ambiante. Le reste de ce protocole d’addition conjugué peut être suspendu à ce stade pendant plusieurs heures à la nuit sous atmosphère inerte avec un impact minime sur le rendement du produit conjugué d’addition.

2. conjugué de bromure de monoorganozinc addition aux cétones α, β-insaturées

  1. Refroidir la suspension type organozincites dans une baignoire Ice/H2O pour env. 5 min, puis ajouter CuBr · DMS (205,6 mg, 1,000 mmol, 0,20 équiv) et DMA supplémentaire (10,5 mL, 0,30 M dans l’ensemble en ce qui concerne la cétone insaturée), et remuer la réaction pour env. 10 min.
  2. Ajouter TMSCl (1,52 mL, 12,0 mmol, 2,4 équiv) à la suspension refroidie, suivie de la 3-méthyl-2-cyclohexénone (13; 567 μL, 5,00 mmol, 1,0 équiv). Retirer le bain de refroidissement après env. 30 min et surveiller la réaction jusqu’à ce que la cétone a, b-insaturée soit consommée par l’analyse TLC, ou jusqu’à 24 h.
    NOTE: l’analyse de TLC est réalisée avec des plaques de verre revêtues de silice et développée avec 4:1 hexanes – acétate d’éthyle. Valeurs de Rf : cétone insaturée 13 = 0,15; silylés énol éther 37 = 0,61; produit cétone 21 = 0,21. La visualisation est obtenue par extinction UV à 254 nm, suivie de la coloration p-Anisaldéhyde.
    ATTENTION: le TMSCl est inflammable, extrêmement toxique, irritant pour la peau et corrosif. la 3-méthyl-2-cyclohexénone est inflammable et toxique aiguë.

3. travaux d’extraction et purification

  1. Ajouter l’acide acétique (1,5 ml, env. 5 équiv) à la réaction d’addition conjuguée pour hydrolyser l’éther de silylés énol intermédiaire dans le produit cétone. Surveiller la progression de l’hydrolyse en environ 15 min d’intervalle par l’analyse TLC en utilisant les conditions de l’étape 2,2.
    ATTENTION: l’acide acétique est inflammable et corrosif.
    1. Dans le cas où l’éther de silylés énolique reste après 1 h, ajouter le fluorure de tétrabutylammonium (TBAF; 1 M de solution dans le THF, 0,5 – 1,0 équiv à la fois) pour faciliter l’hydrolyse complète comme évidente par TLC.
  2. Ajouter 1 M de HCl (15 mL) dans le flacon de réaction, bien mélanger, puis transférer le contenu de la réaction dans un entonnoir séparatoire de 250 mL. Rincer le flacon avec et2o (20 ml) et H2o (15 ml), en ajoutant les rinçages à l’entonnoir séparatoire. Secouez doucement le contenu de l’entonnoir, éventant entre chaque mélange, et laissez les couches se séparer. Égoutter la couche aqueuse inférieure dans une fiole d’erlenmeyer de 125 mL, puis égoutter la couche organique dans une fiole d’erlenmeyer distincte de 250 mL.
  3. Retourner la couche aqueuse dans l’entonnoir séparatoire et extraire avec quatre portions distinctes de et2O (4 x 30 ml), en ajoutant chaque extraction organique à la fiole d’erlenmeyer contenant de l’organique.
  4. Ajouter les extractions organiques combinées à l’entonnoir séparatoire et laver séquentiellement avec du NaHCO3 (25 ml) saturé en solution aqueuse, puis du NaCl aqueux saturé (25 ml). Égoutter chaque lavage aqueux dans la fiole d’erlenmeyer contenant de l’aqueux et égoutter la couche organique finale dans une fiole d’erlenmeyer sèche de 250 mL.
  5. Sécher la couche organique sur le MgSO4 et le filtre sous vide dans un flacon de 250 ml à fond rond à l’aide d’un entonnoir de Buchner frittée en verre. Rincer les solides sur le frit avec une petite portion de et2O supplémentaires.
  6. Concentrer le filtrat sous pression réduite à l’aide d’un évaporateur rotatif. Placer le flacon avec les résidus restants sous vide élevé (env. 75 – 200 mTorr) pendant au moins 10 min. analyser un échantillon du résidu brut par RMN du 1H en utilisant CdCl3.
  7. Purifier le pétrole brut par chromatographie éclair automatisée à l’aide d’un gel de silice (SiO2) phase stationnaire avec un échantillon à charge sèche et éluer avec de l’acétate d’éthyle dans les hexanes.
    1. Charger à sec l’échantillon en dissolvant le pétrole brut dans une quantité minimale de et2O, puis transférer cette solution à une cartouche SIO2 préemballée (25 g). Appliquez une pression réduite au bas de la colonne de chargement pendant environ 5 min pour éliminer l’excès de solvant.
    2. Éluer l’échantillon à l’aide d’une colonne SiO2 préemballée (100 g) avec un gradient d’acétate d’éthyle dans les hexanes (5% → 25%), en collectant l’effluent des colonnes dans les éprouvettes.
    3. Pureté de la fraction de dosage à l’aide de l’analyse TLC (conditions à l’étape 2,2). Combiner et rincer toutes les fractions contenant la cétone quaternaire désirée dans un flacon de fond rond taré.
  8. Concentrer la solution sous pression réduite sur un évaporateur rotatif et retirer les substances volatiles finales sous vide élevé pendant au moins 30 min. obtenir une masse finale du flacon et analyser un échantillon du produit purifié par RMN du 1H en utilisant CdCl3.
    ATTENTION: les hexanes et l’acétate d’éthyle sont inflammables. La poudre SiO2 est un irritant respiratoire.

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Résultats

Le produit conjugué d’addition d’éthyle 4-(1-méthyl-3-oxocyclohexyl) butanoate (21) a été isolé comme une huile claire et incolore (1,0372 g, 4,583 mmol, 92% de rendement) à l’aide de ce protocole efficace à un pot. le premier Les spectres RMN H et 13C sont présentés dans la figure 2 et la figure 3 pour confirmer la structure et la pureté. De la note spécifique dans l’analyse du spectre

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Discussion

La méthode décrite ci-après a été développée pour exploiter des réactifs monoorganozinc légers fonctionnalisés dans une réaction d’addition conjuguée simple et efficace pour la synthèse des cétones β-quaternaires14. D’excellents rendements et une amélioration significative de l’efficacité du catalyseur ont été observés grâce à l’utilisation du DMA à solvant polaire et aprotique avec TMSCl. la formation de Monoorganozinc est facilitée par le DMA, facilitant l’insertion directe du zinc dans les brom...

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Déclarations de divulgation

Les auteurs n’ont pas d’intérêts financiers concurrents.

Remerciements

Les auteurs remercient le programme de nouveaux chercheurs de premier cycle du Fonds de recherche sur le pétrole de la société américaine de chimie (ACS) (prix no 58488-UNI1), l’ACS et Pfizer (appui de SURF à T.J.F.), l’Université de Bucknell (bourses de recherche à T.J.F.), et le ministère de la chimie (Bourse de recherche à K.M.T.) pour le soutien généreux de ce travail. Dr. Peter M. Findeis et Brian Breczinski sont reconnus pour leur aide expérimentale et instrumentale.

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
d’ammonium
Biotage Isolera Système de chromatographie à un flashBiotageISO-ISWDÉTECTION UV/vis (254, 280, 200-400nm)
Chloroforme-D, (D, 99,8 %)Cambridge Isotope LaboratoriesDLM-7
Bromure de cuivre (I) complexe de sulfure de diméthyle, 99 %Sigma Aldrich230502Sensible à l’air et à
l’humiditéÉther diéthylique, anhydre, 99 %EMD ChemicalsMEX01906ACS
Éthyle 4-bromobutyrateOakwood139400
Acétate d’éthyle, 99,9 %FisherE145-500ACS
Acide acétique glacialOakwoodO35907
ACS HCl1 M aq
Hexanes, 98,5 %EMD ChemicalsHX0299ACS
HP 6890 Series GCHP
HP-1 GCColumn Agilent19091-603120,2 mm x 0,33 um, 12 m, cage de 7 pouces
d’iode
et de magnésium, anhydre, 98 %EMD ChemicalsMX0075
Mehtyl énone
N,N-Diméthylacétamide, anhydre, 99 %Alfa AesarA10924Séché sur 3 & Aring ; ms
Gel de siliceVWR86306-35060 Å ;, 40-60 um
Bicarbonate
Chlorure
de sodium Fluorure de tétra-n-butylammoniumBois de chêneO434791 M in THF
Plaques de chromatographie sur couche minceEMD Milipore1153416,5 x 2,2 cm2, 60 g Plaques pré-enduites F254 (particules de 9,5-11,5 μm taille)
Chlorure de triméthylsilyle, 99 %Sigma Aldrich386529de zinc
, lavée HCl
Chlorure Sulfate de sodium Poudre sensible à l’air

Références

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Réimpressions et autorisations

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