Établissement d’un modèle de régression des risques concurrents pour les données de survie

Résumé

Présenté ici est un protocole pour construire des nomogrammes basés sur le modèle de régression des risques proportionnels Cox et le modèle de régression du risque concurrent. La méthode concurrente est une méthode plus rationnelle à appliquer lorsque des événements concurrents sont présents dans l’analyse de survie.

Résumé

La méthode Kaplan-Meier et le modèle de régression des risques proportionnels Cox sont les analyses les plus courantes dans le cadre de survie. Ceux-ci sont relativement faciles à appliquer et à interpréter et peuvent être représentés visuellement. Toutefois, lorsque des événements concurrents (p. ex., accidents cardiovasculaires et cérébrovasculaires, décès liés au traitement, accidents de la circulation) sont présents, les méthodes de survie standard doivent être appliquées avec prudence, et les données du monde réel ne peuvent pas être correctement interprétées. Il peut être souhaitable de distinguer différents types d’événements qui peuvent mener à l’échec et de les traiter différemment dans l’analyse. Ici, les méthodes se concentrent sur l’utilisation du modèle de régression concurrent pour identifier des facteurs pronostiques significatifs ou des facteurs de risque lorsque des événements concurrents sont présents. De plus, des nomogrammes basés sur un modèle de régression proportionnelle des risques et un modèle de régression concurrent sont établis pour aider les cliniciens à effectuer des évaluations individuelles et des stratifications des risques afin d’expliquer l’impact des facteurs controversés sur le pronostic.

Introduction

Le temps d’analyse de survie d’événement est assez commun dans les études cliniques. Les données de survie mesurent la durée entre l’heure de début et l’occurrence de l’événement d’intérêt, mais l’événement d’intérêt est souvent exclu par un autre événement. Si plusieurs types de points d’extrémité sont présents, on les appelle des points de départ concurrents. Dans ce cas, l’analyse standard des dangers (c.-à-d. le modèle des risques proportionnels à la cause) de Cox ne fonctionne souvent pas bien parce que les personnes qui vivent un autre type d’événement sont censurées. Les personnes qui vivent un événement concurrent restent souvent dans l’ensemble de risques, car les risques concurrents ne sont généralement pas indépendants. Par conséquent, Fine et Gray¹ ont étudié l’estimation du modèle de régression pour la sous-distribution d’un risque concurrent. Dans un contexte de risque concurrent, trois types d’événements différents peuvent être discriminés.

On mesure la survie globale (OS) en démontrant un avantage clinique direct de nouvelles méthodes de traitement pour une maladie. L’OS mesure le temps de survie entre le moment de l’origine (c.-à-d. le moment du diagnostic ou du traitement) jusqu’au moment du décès pour quelque cause que ce soit et évalue généralement le risque absolu de décès, ne faisant pas de distinction entre les causes de décès (p. ex., décès spécifique au cancer (CSD) ou de décès non spécifique au cancer (non CSD))². OS est donc considéré comme le point de terminaison le plus important. Les événements d’intérêt sont souvent liés au cancer, tandis que les événements non spécifiques au cancer, qui comprennent les maladies cardiaques, les accidents de la circulation ou d’autres causes non liées, sont considérés comme des événements concurrents. Les patients malins présentant un pronostic favorable, qui sont censés survivre plus longtemps, sont souvent à un plus grand risque de non-CSD. Autrement dit, le système d’exploitation sera dilué par d’autres causes de décès et ne parvient pas à interpréter correctement l’efficacité réelle du traitement clinique. Par conséquent, l’OS n’est peut-être pas la mesure optimale pour accéder aux résultats de la maladie³. De tels biais pourraient être corrigés par le modèle de régression du risque concurrent.

Il existe deux méthodes principales pour concurrencer les données sur les risques : les modèles de risque spécifiques à la cause (modèles Cox) et les modèles de risque de sous-distribution (modèles concurrents). Dans le protocole suivant, nous présentons deux méthodes pour générer des nomogrammes basés sur le modèle de danger spécifique à la cause et le modèle de risque de sous-distribution. Le modèle de danger spécifique à la cause peut être fait pour s’adapter au modèle des risques proportionnels Cox, qui traite les sujets qui vivent l’événement concurrent comme censurés au moment où l’événement concurrent s’est produit. Dans le modèle de risque de sous-distribution qui a été introduit par Fine et Gray¹ en 1999, trois types différents d’événements peuvent être discriminés, et les personnes qui vivent un événement concurrent restent à risque pour toujours.

Un nomogramme est une représentation mathématique de la relation entre trois variables ou plus⁴. Les nomogrammes médicaux considèrent l’événement biologique et clinique comme des variables (p. ex., grade tumoral et âge du patient) et génèrent des probabilités d’un événement clinique (p. ex., récidive ou décès du cancer) qui est graphiquement décrit comme un modèle pronostique statistique pour un individu donné. En général, un nomogramme est formulé sur la base des résultats du modèle de risques proportionnels Cox^5,6,7,8,9,10.

Toutefois, lorsque des risques concurrents sont présents, un nomogramme basé sur le modèle Cox peut ne pas fonctionner bien. Bien que plusieurs études antérieures^11,12,13,14 aient appliqué le nomogramme de risque concurrent pour estimer la probabilité de la DSC, peu d’études ont décrit comment établir le nomogramme basé sur un modèle de régression du risque concurrent, et il n’existe aucun paquet existant disponible pour accomplir ceci. Par conséquent, la méthode présentée ci-dessous fournira un protocole étape par étape pour établir un nomogramme spécifique de risque concurrent basé sur un modèle concurrent de régression du risque ainsi qu’une estimation de score de risque pour aider les cliniciens à prendre des décisions en matière de traitement.

Protocole

Le protocole de recherche a été approuvé par le comité d’éthique de l’hôpital Jinhua, Zhejiang University School of Medicine. Pour cette expérience, les cas ont été obtenus à partir de la base de données surveillance, épidémiologie et résultats finaux (SEER). SEER est une base de données en libre accès qui comprend les données démographiques, d’incidence et de survie de 18 registres du cancer basés sur la population. Nous nous sommes inscrits sur le site Web de SEER et avons signé une lettre d’assurance pour acquérir les données de recherche (12296-Nov2018).

1. Source de données

1. Obtenez des cas à partir des bases de données ainsi que l’autorisation (le cas échéant) d’utiliser les cas des registres.
   REMARQUE : Les données de cohorte sont téléchargées dans le fichier supplémentaire 1. Les lecteurs qui ont déjà des données de survie avec des risques concurrents peuvent sauter cette section.

2. Installation et chargement de colis et importation de données

REMARQUE : Effectuez les procédures suivantes en fonction du logiciel R (version 3.5.3) à l’aide des packages rms¹⁵ et cmprsk¹⁶ (http://www.r-project.org/).

1. Installez des paquets rms et cmprsk R.
   >install.packages(« rms »)
   >install.packages(« cmprsk »)
2. Chargez les paquets R.
   >bibliothèque(« rms »)
   >bibliothèque(« cmprsk »)
3. Importer les données de cohorte.
   >Dataset<-read.csv(« .../Cohort Data.csv ») # les données de cohorte sont l’exemple

3. Nomogramme basé sur le modèle de régression des risques proportionnels Cox

1. Établir le modèle de régression des risques proportionnels Cox.
   REMARQUE : Les variables indépendantes (X) comprennent les variables catégoriques (variables factices, telles que la race) et les variables continues (telles que l’âge). Les facteurs importants dans l’analyse univariable seront sélectionnés pour l’utilisation dans l’analyse multivariable.
   1. Adaptez le modèle de risques proportionnels Cox aux données. Établir le modèle de régression dure proportionnelle cox à l’aide de la fonction cph. Le format simplifié en R est indiqué ci-dessous :
      > f0 <- cph(Surv(Survivalmonths, status) ~ factor1+ factor2+...,
      x=T, y=T, surv=T, data=Dataset)
      REMARQUE : La mort a été définie comme l’état dans le code d’exemple.
2. Développez un nomogramme de régression Cox à l’aide des commandes détaillées ci-dessous.
   > nom <- nomogramme(f0, fun=list(funment(x) surv(24, x)...), funlabel=c(« taux de survie prévu à 2 ans »..., maxscale=100, fun.at)
   > parcelle (nom)
   REMARQUE : Prenons l’exemple du taux de survie prévu à 2 ans.

4. Nomogramme basé sur le modèle de régression des risques concurrents

1. Établir le modèle de régression des risques concurrents.
   1. Adapter le modèle de régression des risques concurrent. Les lecteurs pourraient inclure les facteurs qu’ils considèrent importants, cette étape pourrait être ignorée. Dans l’exemple, les facteurs importants dans l’analyse univariable sont inclus.
      REMARQUE : La variable de censure est codée comme 1 pour l’événement d’intérêt et comme 2 pour l’événement à risque concurrent. Pour faciliter l’analyse, Scrucca et coll.¹⁷ fournissent un facteur de fonction R2ind(), qui crée une matrice de variables indicateurs à partir d’un facteur.
   2. Pour les variables catégoriques, codez-les soigneusement numériquement lorsque vous les inclure dans le modèle concurrent. C’est-à-dire, pour une variable catégorique faite de niveaux J, créer des variables factices J-1 ou des variables indicateurs.
   3. Pour établir un modèle de régression du risque concurrent, placez d’abord des variables pronostiques dans une matrice. Utilisez la fonction cbind() pour concaténer les variables par colonnes et les insérer dans le modèle de régression concurrent.
      >x <-cbind(factor2ind(factor1, « 1 »), factor2ind(factor2, « 1 »)...)
      > mod<- crr (Survivalmonths, fstatus, failcode=1 ou 2, cov1=x)
2. Tracer le nomogramme concurrent
   REMARQUE : La valeur bêta (β valeur) est le coefficient de régression d’un variable (X) dans la formule de la régression des risques proportionnels Cox. Le X.score (effet complet de la variable dépendante) et X.real (à des délais spéciaux, par exemple, 60 mois, pour prédire la fonction d’incidence cumulative) sont calculés à partir du modèle de régression Cox, puis, un nomogramme est établi.
   1. Utilisez le nomogramme de fonction pour construire le nom Cox (tel qu’il est indiqué à l’étape 3.2).
   2. Remplacez X.beta et X.point ainsi que total.points, X.real et X.score du modèle de régression des risques concurrent.
      1. Obtenez le cif de base, c’est cif(min). Voir Dossier supplémentaire 2 pour plus de détails.
         > x0=x
         > x0 <- as.matrix(x0)
         > lhat <- matrice(0, nrow = longueur(mod$uftime), ncol = nrow(x0))
         > pour (j in 1:nrow(x0)) lhat[, j] <- cumsum(exp(sum(x0[j, ] * mod$coef)) * mod$bfitj)
         > lhat <- cbind(mod$uftime, 1 - exp(-lhat))
         > suv<-as.data.frame(lhat)
         > colnames(suv)<- c(« temps »)
         > line24<-which(suv$time=="24 »)
         > cif.min24<-suv[line24,which.min(suv[line24,])]
      2. Remplacez x.beta et x.point.
         > lmaxbeta<-which.max(abs(mod$coef))
         > maxbeta<-abs(mod$coef[lmaxbeta])
         > course0<-0
         > noms(race0)<-« race:1 »
         > race.beta<-c(race0,mod$coef[c(« race:2 »,,"race:3 »)])
         > race.beta.min<-race.beta[which.min(race.beta)]
         > race.beta1<-race.beta-race.beta.min
         > race.scale<-(race.beta1/maxbeta*100) # comment l’échelle est calculée
         > nom$Race$Xbeta<-race.beta1
         > nom$Race$points<-race.scale
         REMARQUE : Prenons l’exemple de la course.
      3. Remplacez le total X.point et X.real.
         > nom$total.points$x<-c(0,50,100, ...)
         > real.2y<-c(0.01,0.1,0.2,...)
         REMARQUE : Les remplacements sont en fonction de la valeur minimax.
      4. Calculez le X.score et tracez le nomogramme.
         > score.2y<-log(log((1-real.2y),(1-cif.min24))/(maxbeta/100)
         > nom$'2 ans survival'$x<-score.2y
         > nom$'2 ans survival'$x.real<-real.2y
         > nom$'2 ans survival'$fat<-as.character(real.2y)
         > parcelle(nom)
         REMARQUE : X.score=log(log((1-X.real),(1-cif0)))/(maxbeta/100). Les équations de la relation X.score et X.real peuvent être calculées en fonction de l’attribution intrinsèque du modèle concurrent(crr). Cif0 signifie cif de base, qui sera calculé par la fonction predict.crr.

5. Analyse du sous-groupe basée sur le score de risque du groupe (GRS)

1. Calculer le score de risque (RS)
   REMARQUE : Calculez le score de risque pour chaque patient en totalisant les points de chaque variable. Les valeurs limites sont utilisées pour classer la cohorte. Si l’on prend 3 sous-groupes à titre d’exemple, utilisez le méta de package pour dessiner une parcelle de forêt.
   1. Installer et charger les packages R
      > install.packages(« meta »)
      > bibliothèque(« meta »)
   2. Obtenez le SRG et divisez la cohorte en 3 sous-groupes.
      > d1<-Jeu de données
      > d1$X<-nom$X$points
      > #For exemple, d1$race[d1$race==1]<-nom$race$point[1]
      > d1$RS<-d1$race + d1$marry + d1$histologie + d1$grademodify + d1$Tclassification + d1$Nclassification
      > d1$GRS<- cut(d1$RS, quantile(d1$RS, seq(0, 1,1/3)), include.lowest = TRUE, labels = 1:3)
   3. Dessinez la parcelle forestière. Obtenez les RESSOURCES HUMAINES, LCI et UCI via la fonction crr.
      > sous-groupe<-crr(ftime, fstatus, cov1, failcode=1)
      > HR<- résumé(sous-groupe)$conf.int[1]
      > LCI<- résumé(sous-groupe)$conf.int[3]
      > UCI<- résumé(sous-groupe)$conf.int[4]
      > LABxx<-c(« Faible risque », « Risque médian », « Risque élevé »)
      > xx<-metagen(log(HR), inférieur = log(LCI), supérieur = log(UCI), studlab = LABxx, sm = « HR »)
      > forêt(xx, col.square = « noir », hetstat =TRUE, leftcols = « studlab »)

Résultats

Caractéristiques de survie de la cohorte d’exemples
Dans la cohorte d’exemples, un total de 8 550 patients admissibles ont été inclus dans l’analyse et le temps médian de suivi était de 88 mois (fourchette, 1 à 95 mois). Un total de 679 (7,94 %) patients avaient moins de 40 ans et 7 871 (92,06 %) patients avaient plus de 40 ans. A la fin du procès, 7 483 (87,52 %) patients étaient encore en vie, 662 (7,74 %) cancer du sein, et 405 (4,74 %) patients sont morts à cause d’autres causes (risques concurren...

Discussion

L’objectif global de la présente étude était d’établir un nomogramme spécifique à risque concurrent qui pourrait décrire les maladies du monde réel et d’élaborer un modèle d’évaluation individuel pratique pour que les cliniciens puissent aborder les décisions de traitement. Ici, nous fournissons un tutoriel étape par étape pour établir des nomogrammes basés sur le modèle de régression Cox et le modèle de régression des risques concurrents et d’effectuer davantage l’analyse de sous-groupe. Zhang et coll.^...