Method Article

Algorithmes d’apprentissage automatique pour la détection précoce des métastases osseuses dans un modèle de rat expérimental

DOI:

10.3791/61235

⸱

August 16th, 2020

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Radiology, University Hospital Erlangen, Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg, 2Department of Medical Physics in Radiation Oncology, German Cancer Research Center, 3Department of Internal Medicine 3, University Hospital Erlangen, Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Ce protocole a été conçu pour former un algorithme d’apprentissage automatique à utiliser une combinaison de paramètres d’imagerie dérivés de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) et de la tomographie par émission de positrons/tomographie calculée (PET/CT) dans un modèle de rat de métastases osseuses du cancer du sein pour détecter la maladie métastatique précoce et prédire la progression ultérieure des macrométastases.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Les algorithmes d’apprentissage automatique (ML) permettent l’intégration de différentes fonctionnalités dans un modèle pour effectuer des tâches de classification ou de régression avec une précision supérieure à ses constituants. Ce protocole décrit le développement d’un algorithme de ML pour prédire la croissance des macrométastases d’os de cancer du sein dans un modèle de rat avant que toutes les anomalies soient observables avec des méthodes standard d’imagerie. Un tel algorithme peut faciliter la détection de la maladie métastatique précoce (c.-à-d. la micrométastase) qui est régulièrement manquée lors des examens de mise en scène.

Le modèle de métastase appliqué est spécifique au site, ce qui signifie que les rats développent des métastases exclusivement dans leur patte arrière droite. Le taux de prise de tumeur du modèle est de 60%–80%, avec des macrométastases devenant visibles dans l’imagerie par résonance magnétique (IRM) et la tomographie par émission de positrons /tomographie calculée (PET/CT) dans un sous-ensemble d’animaux 30 jours après l’induction, alors qu’un deuxième sous-ensemble d’animaux ne présentent aucune croissance tumorale.

À partir des examens d’image acquis à un moment plus précoce, ce protocole décrit l’extraction des dispositifs qui indiquent la vascularisation tissulaire détectée par MRI, le métabolisme de glucose par PET/CT, et la détermination suivante des dispositifs les plus pertinents pour la prévision de la maladie macrométastatique. Ces caractéristiques sont ensuite introduites dans un réseau neuronal moyen -- avNNet) pour classer les animaux en l’un des deux groupes : l’un qui développera des métastases et l’autre qui ne développera aucune tumeur. Le protocole décrit également le calcul de paramètres diagnostiques standard, tels que l’exactitude globale, la sensibilité, la spécificité, les valeurs prédictives négatives/positives, les ratios de probabilité et le développement d’une caractéristique de fonctionnement du récepteur. Un avantage du protocole proposé est sa flexibilité, car il peut être facilement adapté pour former une pléthore de différents algorithmes ML avec des combinaisons réglables d’un nombre illimité de fonctionnalités. En outre, il peut être utilisé pour analyser différents problèmes en oncologie, infection et inflammation.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Le but de ce protocole est d’intégrer plusieurs paramètres d’imagerie fonctionnelle de l’IRM et du PET/CT dans un algorithme ML de réseau neuronal moyenné par le modèle (avNNet). Cet algorithme prédit la croissance des macrométastases dans un modèle de rat des métastases osseuses de cancer du sein à un moment précoce, quand les changements macroscopiques dans l’os ne sont pas encore visibles.

Avant la croissance des macrométastases, une invasion de moelle osseuse des cellules tumorales disséminées se produit, communément appelé maladie micrométastatique1,2. Cette invasion initiale peut être considérée comme une première étape dans la maladie métastatique, mais est généralement manquée lors des examens de mise en scène classiques3,4. Bien que les modalités d’imagerie actuellement disponibles ne puissent pas détecter la microinvasion de moelle osseuse lorsqu’elles sont utilisées seules, il a été démontré qu’une combinaison de paramètres d’imagerie donnant des informations sur la vascularisation et l’activité métabolique a été montrée pour mieux fonctionner5. Cet avantage complémentaire est réalisé en combinant différents paramètres d’imagerie dans un avNNet, qui est un algorithme ML. Un tel avNNet permet la prédiction fiable de la formation de macrométastases osseuses avant la présence de métastases visibles. Par conséquent, l’intégration de biomarqueurs d’imagerie dans un avNNet pourrait servir de paramètre de substitution pour la microinvasion de moelle osseuse et la maladie métastatique précoce.

Pour développer le protocole, un modèle précédemment décrit des métastases osseuses de cancer du sein dans les rats nus a été employé6,7,8. L’avantage de ce modèle est sa spécificité de site, ce qui signifie que les animaux développent des métastases osseuses exclusivement dans leur patte arrière droite. Cependant, le taux de prise de tumeur de cette approche est de 60%–80%, ainsi un nombre considérable des animaux ne développent aucune métastase pendant l’étude. En utilisant des modalités d’imagerie telles que l’IRM et le PET/CT, la présence de métastases est détectable dès le jour 30 post-injection (PI). À des moments plus précoces (p. ex., 10 PI), l’imagerie ne fait pas de distinction entre les animaux qui développeront une maladie métastatique et ceux qui ne le feront pas (figure 1).

Un avNNet formé sur les paramètres d’imagerie fonctionnelle acquis le jour 10 PI, tel que décrit dans le protocole suivant, prédit ou exclut de manière fiable la croissance des macrométastases dans les ~3 semaines suivantes. Les réseaux neuronaux combinent des nœuds artificiels au sein de différentes couches. Dans le protocole d’étude, les paramètres fonctionnels d’imagerie pour l’approvisionnement en sang de moelle osseuse et l’activité métabolique représentent la couche inférieure, tandis que la prédiction de la malignité représente la couche supérieure. Une couche intermédiaire supplémentaire contient des nœuds masqués qui sont connectés à la couche supérieure et à la couche inférieure. La force des connexions entre les différents nœuds est mise à jour lors de la formation du réseau pour effectuer la tâche de classification respective avec une grande précision9. La précision d’un tel réseau neuronal peut être encore augmentée en faisant la moyenne des sorties de plusieurs modèles, résultant en un avNNet10.

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Protocol

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Tous les soins et procédures expérimentales ont été effectués conformément à la législation nationale et régionale en matière de protection des animaux, et toutes les procédures animales ont été approuvées par le Gouvernement d’État de Franconie, en Allemagne (numéro de référence 55.2 DMS-2532-2-228).

1. Induction des métastases osseuses de cancer du sein dans la jambe arrière droite des rats nus

NOTE: Une description détaillée de l’induction des métastases osseuses du cancer du sein chez les rats nus a été publié ailleurs6,8. Les étapes les plus pertinentes sont présentées ci-dessous.

  1. Culture MDA-MB-231 cellules cancéreuses du sein humaines dans RPMI-1640, complétées par 10% sérum foetal veau (FCS). Gardez les cellules dans des conditions standard (37 °C, 5 % de CO2)et passez les cellules 2 à 3 fois par semaine.
  2. Lavez les cellules MDA-MB-231 proches de confluentes avec 2 mM EDTA dans la solution saline tamponnée par le phosphate (PBS), puis détachez les cellules avec une trypsine de 0,25 %. Déterminer la concentration cellulaire à l’aide d’une chambre de Neubauer et les résuspender dans 200 μL de RPMI-1640 à une concentration de 1,5 x 105 cellules/200 μL.
  3. Utilisez des rats nus de 6 à 8 semaines et gardez-les dans des conditions contrôlées et sans pathogène (21 °C ± 2 °C de température ambiante, 60 % d’humidité et 12 h de rythme clair-foncé). Offrez des aliments autoclavés et des ad libitum d’eau.
  4. Avant d’effectuer la chirurgie, injectez un médicament analgésique (p. ex., carprofène 4 mg/kg) sous-cutanéement. Anesthétez les rats avec un isoflurane (1–1,5 vol. %)/mélange d’oxygène à un débit de 2 L/min. Vérifiez la profondeur anesthésique par pincement des orteils.
  5. Pour la chirurgie, utilisez un microscope d’opération avec un grossissement 16x.
  6. Effectuer une coupe de 2 à 3 cm dans la région inguinale droite du rat. Disséquer toutes les artères de la région inguinale droite, y compris l’artère fémorale (FA), l’artère épigastrique superficielle (EES), l’artère géniculaire descendante (DGA), l’artère popliteal (PA) et l’artère saphéneuse (SA). Placez deux clips amovibles sur la FA : l’un proximal au début de l’EES, et l’autre directement proximal au début de la DGA.
  7. Lier la partie distale de l’EES. Effectuer une coupe de la paroi de la SEA et insérer une aiguille de 0,3 mm de diamètre dans la SEA. Connectez une seringue contenant la suspension cellulaire de l’étape 1.2 à l’aiguille. Retirez le clip distal de la FA et clip le SA à la place.
  8. Injecter lentement la suspension cellulaire MDA-MB-231 à partir de l’étape 1.2 (1.5 x 105 cellules/200 μL) dans la SEA. Retirez l’aiguille, l’IRE et retirez les pinces de l’artère. Fermez la plaie à l’aide de clips chirurgicaux et terminez l’anesthésie. Surveiller les animaux quotidiennement pour évaluer la taille de la tumeur et toute preuve de douleur.

2. Imagerie par résonance magnétique (IRM)

REMARQUE : Pour une description détaillée des procédures d’IRM, veuillez consulter Bäuerle et coll.11.

  1. Effectuez l’IRM 10 jours à l’aide d’un scanner expérimental dédié (voir tableau des matériaux)ou d’un système MR humain avec une bobine animale appropriée.
  2. Anesthésiez le rat avec un isoflurane (1–1,5 vol. %)/mélange d’oxygène tel que décrit ci-dessus. Placez un cathéter dans la veine de la queue du rat et collez-le à la queue. Connecter une seringue contenant l’agent de contraste (0,1 mmol/kg Gd-DTPA dans environ 0,5 mL).
  3. Placez le rat anesthésié dans le système MR. Localiser le fémur distal et le tibia proximal de la jambe arrière droite dans une séquence anatomique (p. ex., séquence d’écho turbo spin pondérée t2; TR = 8 654 ms; TE = 37 ms; matrice 320 x 272; FOV = 65 mm x 55 mm; épaisseur de tranche = 1 mm; temps de numérisation 11:24 min).
  4. Déterminer les tranches couvrant le fémur distal et le tibia proximal de la jambe arrière droite et démarrer la séquence DCE-IRM (p. ex., séquence rapide de tir à angle bas; TR = 3,9 ms; TE = 0,88 ms; matrice = 256 x 216; FOV = 65 x 54 mm2; épaisseur de tranche = 1 mm; 8 tranches; 100 points de temps; temps de balayage = 8:25 min). Après 30 s, commencer à injecter l’agent de contraste sur une période de temps de 10 s.
    REMARQUE : Le temps total pour effectuer un examen IRM est d’environ 20 min par animal.

3. Tomographie par émission de positrons/tomographie calculée (TEP/CT)

NOTE: Pour une description détaillée des procédures pet, s’il vous plaît voir Cheng à al.12.

  1. Effectuez l’imagerie PET/CT 10 jours PI à l’aide d’un scanner expérimental dédié (voir tableau des matériaux).
  2. Gardez les animaux à jeun avant l’imagerie. Anesthésier le rat tel que décrit à l’étape 2.2 et insérer un cathéter dans la veine de la queue comme décrit ci-dessus.
  3. Injecter 6 MBq de 18F-Fluorodeoxyglucose(18F-FDG) dans la veine de la queue et attendre ~30 min pour permettre au traceur de se distribuer correctement.
  4. Effectuer une acquisition de CT (tension du tube = 80 kV, courant de tube = 500 μA, résolution isotrope = 48,9 μm, durée = 10 min).
  5. Effectuer une acquisition statique de PET (niveau discriminatoire inférieur/supérieur = 350/650 keV; fenêtre de synchronisation = 3.438 ns; durée = 15 min).

4. Stratégies d’imagerie alternatives

  1. Pour une évaluation précoce des cellules MDA-MB-231 de la jambe postérieure, inoculer 1,5 x 105 cellules étiquetées /200 μL pour la bioluminescence (c.-à-d. les cellules exprimant la luciferine, MDA-MB-231-LUC13) ou l’imagerie par fluorescence (c.-à-d. les cellules exprimant la protéine fluorescente verte ou rouge, MDA-MB-231-GFP/DP13). Utilisez le système d’imagerie optique préclinique pour détecter les cellules intraosseuses MDA-MB-231 après l’inoculation des cellules tumorales14.
  2. Effectuer des ultrasons expérimentaux à l’aide d’un scanner dédié après injection intraveineuse de microbulles pour dériver des paramètres morphologiques et fonctionnels de la vascularisation comparable à l’IRM7.

5. Analyse IRM

  1. Utilisez une visionneuse DICOM15 avec un plugin DCE16 et chargez la séquence DCE en mode 4D en cliquant sur le bouton «Importer» dans le menu supérieur, en sélectionnant le dossier DICOM contenant les images MR de l’étape 2.4 et en cliquant sur «4D Viewer» dans le menu supérieur.
  2. Placez une région circulaire d’intérêt en deux dimensions (ROI), d’une taille cible de 1,5 mm2, dans la moelle osseuse de l’arbre tibial proximal de la jambe arrière droite, de préférence en utilisant les numéros d’image 4 ou 5 de la séquence composée de 8 images, car ces images centrales fournissent des résultats plus stables.
  3. Démarrez le plugin DCE à partir du menu supérieur, sélectionnez «Relative Enhancement» dans le champ «Plot Type» et définissez la plage de base des points de temps 1 à 5 en tapant ces nombres dans les champs respectifs. Exportez l’analyse en tant que fichier .txt avec le bouton respectif et choisissez « DDeraw.txt » comme nom de fichier.
  4. Ouvrez RStudio17 et chargez le fichier DCE-Script.R fourni via le menu "Fichier" en sélectionnant "Ouvrir le fichier« . Exécutez l’ensemble du script en sélectionnant "Code« , puis "Run Region" puis " RunAll" à partir du menu. Copiez la sortie dans le fichier de modèle fourni nommé « ImagingFeatures.xlsx » (Figure 2).
  5. Dans la visionneuse DICOM, placez un deuxième retour sur investissement dans le muscle arrière de l’animal et répétez les étapes 5.2–5.4 pour obtenir les mesures de DCE musculaires à des fins de normalisation. Dans la feuille de calcul « magitageFeatures.xls », les mesures osseuses respectives sont automatiquement divisées par les mesures musculaires respectives à des fins de normalisation.
  6. Répétez les étapes 5.1–5.5 pour tous les animaux et remplissez la feuille de calcul.

6. Analyse PET/CT

  1. Ouvrez le logiciel d’analyse PET/CT et importez les données obtenues à l’étape 3 en cliquant sur "Fichier« , suivi de "Importation manuelle« . Marquez les fichiers ct.img.hd et pet.img.hdr. Cliquez sur "Ouvrir" et sélectionnez "Importer tous« .
  2. Ouvrez les jeux de données en sélectionnant "Analyse générale« , suivi de "OK« .
  3. Sélectionnez «ROI Quantification», suivi de «Créer», puis « Créer un retour sur investissement àpartir d’un modèle». Placez un roi en 2 dimensions d’environ 4 mm x 6 mm dans la moelle osseuse de l’arbre tibial proximal de la jambe arrière droite.
  4. Sélectionnez «ROI (superposition cible 1)» et notez les valeurs moyennes, minimales et maximales dans Bq/mL.
  5. Calculer la valeur d’absorption normalisée maximale (VUSmax): Diviser la valeur maximale (Bq/mL) par l’activité injectée et multiplier le résultat par le poids de l’animal en grammes. Entrez le résultat dans la feuille de calcul (Figure 2).

7. Détermination du taux de prise de tumeur

  1. Pour diagnostiquer la croissance de tumeur dans la jambe arrière droite, répétez l’imagerie de MR et de PET/CT le jour 30 PI, comme décrit ci-dessus.
    NOTE : Les tumeurs seront clairement visibles le jour 30 PI et comportent des lésions de T2w-hyperintense et l’amélioration claire de contraste dans MRI, avec unmax de SUV clairement élevé dans PET/CT. Selon des expériences antérieures, 60 à 80 % des animaux développeront des métastases dans leur patte arrière droite.
  2. Complétez la feuille de calcul en ajoutant une colonne « Tumeur » supplémentaire et entrez « 1 » pour chaque animal qui présente des métastases, et « 0 » pour chaque animal sans charge tumorale visible (figure 2). Enregistrez la feuille de calcul sous le nom d’ImagingFeatures.xlsx dans le dossier Téléchargements.

8. Sélection des fonctionnalités

  1. Pour déterminer les caractéristiques les plus pertinentes pour la prévision de la croissance tumorale future, importez la feuille de calcul dans une visualisation de données open-source, l’apprentissage automatique et la boîte à outils d’exploration de données18.
  2. Dessinez la sous-routine du fichier à partir du menu Données dans l’espace de travail à droite et double-cliquez dessus. Chargez la feuille de calcul en cliquant sur l’icône «Dossier» et en sélectionnant le fichier « ImagingFeatures.xlsx ». Sélectionnez la feuille de calcul «Exporter» et attribuez l’attribut cible à la variable «Tumeur». Attribuez la fonction «Skip» au numéro d’animal (figure 3).
  3. Dessinez la sous-routine «Rank» du menu Données dans l’espace de travail et connectez les sous-routines «File» et «Rank» en traçant une ligne entre eux.
  4. Ouvrez la sous-routine «Rank» en cliquant deux fois sur son icône et sélectionnez l’algorithme «Gain d’information» 19.
  5. À partir des cinq paramètres acquis, utilisez les trois premiers pour d’autres analyses (SUVmax,PE et AUC).
    Note : Ces paramètres reflètent l’activité métabolique (SUVmax)et la vascularisation des tissus (PE et AUC).

9. Analyse ML

  1. Ouvrez RStudio 3.4.117 et chargez le TrainModel.R-Script fourni via le menu "Fichier« .
  2. Installez les bibliothèques requises (cela ne doit être fait qu’une seule fois) en tapant : install.packages(c(« caret », « readxl », « pROC », « RcmdrPlugin.EZR », « ggplot2 »))
  3. Pour charger les bibliothèques requises et définir le dossier Téléchargements comme répertoire de travail, sélectionnez les lignes 3–5 dans le script TrainModel.R.
  4. Exécutez le code sélectionné en cliquant sur «Code» dans le menu, puis «Exécuter les lignes sélectionnées».

10. Formation d’un algorithme avNNet ML

  1. Pour former un algorithme avNNet, sélectionnez les lignes 8–39 du TrainModel.R-Script (voir étape 9.1).
  2. Exécutez le code sélectionné en cliquant sur «Code» dans le menu, puis «Exécuter les lignes sélectionnées».

11. Analyse des résultats de l’algorithme ML

  1. Pour évaluer les paramètres standards de l’exactitude diagnostique (sensibilité, spécificité, valeurs prédictives positives et négatives et ratios de probabilité), sélectionnez les lignes 41 à 50 du Script TrainModel.R.
  2. Exécutez le code sélectionné en cliquant sur «Code» dans le menu, puis «Exécuter les lignes sélectionnées».

12. Comparaison de la courbe de la caractéristique d’exploitation du récepteur (ROC) du modèle final avec les courbes ROC de ses paramètres constitutifs

  1. Pour effectuer les tests de DeLong afin de comparer la courbe ROC du modèle avec les courbes ROC de ses paramètres constitutifs, sélectionnez les lignes 52–62 du TrainModel.R-Script (voir étape 9.1).
  2. Exécutez le code sélectionné en cliquant sur «Code» dans le menu, puis «Exécuter les lignes sélectionnées».

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Results

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Les rats se sont rapidement rétablis de la chirurgie et de l’injection des cellules cancéreuses du sein MDA-MB-231 et ont ensuite été soumis à l’imagerie MR- et PET/CT les jours 10 et 30 PI (figure 1). Une analyse représentative du tibia proximal droit d’un rat est présentée à la figure 2A. Les mesures brutes DCE ont été enregistrées en sélectionnant le bouton «Exporter» et en choisissant « DCEraw.txt » comme nom de fichier.

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Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Les algorithmes ML sont des outils puissants utilisés pour intégrer plusieurs fonctionnalités prédictives dans un modèle combiné et obtenir une précision supérieure à celle de ses constituants distincts lorsqu’ils sont utilisés seuls. Néanmoins, le résultat réel dépend de plusieurs étapes critiques. Tout d’abord, l’algorithme ML utilisé est un facteur crucial, car différents algorithmes ML donnent des résultats différents. L’algorithme utilisé dans ce protocole est un avNNet, mais d’autres algorithmes prometteurs incluen...

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Disclosures

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts. Les bailleurs de fonds n’ont joué aucun rôle dans la conception de l’étude; dans la collecte, l’analyse ou l’interprétation des données; dans l’écriture du manuscrit, ou dans la décision de publier les résultats.

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Ce travail a été soutenu par la Fondation allemande de recherche (DFG, Collaborative Research Centre CRC 1181, sous-projet Z02; Programme prioritaire μBone, projets BA 4027/10-1 et BO 3811), y compris un soutien supplémentaire pour les dispositifs de numérisation (INST 410/77-1 FUGG et INST 410/93-1 FUGG), et par l’Initiative des champs émergents (EFI) « Big Thera » de la Friedrich-Alexander-University Erlanen-Nürnberg.

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Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
Microscope opératoire binoculaireLeicaNA
ClinScan MRSystem BrukerNA
DICOM ViewerHorosNAwww.horosproject.org
Excel : TableurMicrosoftNA
FCSSigmaF2442-500ML
GadovistBayer-ScheringNA
Inveon PET/CTSiemensNA
Inveon Research Workplace SoftwareSiemens Healthcare GmbHNA
IVIS SpectrumPerkinElmerNA
MDA-MB-231 cellules de cancer du sein humainAmerican Type Culture CollectionN/A
Boîte à outils de visualisation de données open source, d’apprentissage automatique et d’exploration de données.Orange3, Université de LjubljanaNAhttps://orange.biolab.si/
RPMI-1640Invitrogen/ThermoFisher11875093
TrypsinSigma9002-07-7
Vevo 3100VisualSonicsNA

References

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