Article de méthode

Reconstruction computationnelle des îlots pancréatiques comme outil d’analyse structurelle et fonctionnelle

DOI :

10.3791/63351

⸱

9 mars 2022

 ,  , 
1Department of Electrical Engineering, Universidad Autónoma Metropolitana

Dans cet article

Résumé

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Dans ce protocole, les îlots pancréatiques sont reconstruits et analysés à l’aide d’algorithmes de calcul implémentés dans une application multiplateforme dédiée.

Résumé

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Les propriétés structurelles des îlots pancréatiques sont essentielles à la réponse fonctionnelle des cellules sécrétant de l’insuline, du glucagon et de la somatostatine, en raison de leurs implications dans la communication intra-îlot via la signalisation électrique, paracrine et autocrine. Dans ce protocole, l’architecture tridimensionnelle d’un îlot pancréatique est d’abord reconstruite à partir de données expérimentales à l’aide d’un nouvel algorithme de calcul. Ensuite, les propriétés morphologiques et de connectivité de l’îlot reconstruit, telles que le nombre et les pourcentages des différents types de cellules, le volume cellulaire et les contacts de cellule à cellule, sont obtenues. Ensuite, la théorie des réseaux est utilisée pour décrire les propriétés de connectivité de l’îlot à l’aide de mesures dérivées du réseau telles que le degré moyen, le coefficient de clustering, la densité, le diamètre et l’efficacité. Enfin, toutes ces propriétés sont évaluées fonctionnellement par des simulations computationnelles utilisant un modèle d’oscillateurs couplés. Dans l’ensemble, nous décrivons ici un flux de travail étape par étape, mis en œuvre dans IsletLab, une application multiplateforme développée spécifiquement pour l’étude et la simulation d’îlots pancréatiques, afin d’appliquer une nouvelle méthodologie de calcul pour caractériser et analyser les îlots pancréatiques en complément du travail expérimental.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Le pancréas est divisé en régions appelées tête, cou, corps et queue, chacune ayant des structures, des fonctions et une position anatomiquedifférentes 1,2. D’un point de vue fonctionnel, le pancréas peut être divisé en systèmes endocrinien et exocrine, le premier étant responsable de la sécrétion d’hormones impliquées de manière critique dans la régulation de l’homéostasie du glucose, tandis que le second contribue à la digestion des aliments via la sécrétion d’enzymes dans le duodénum1. Les îlots pancréatiques constituent le tissu endocrinien du pancréas et sont responsables de la sécrétion de glucagon, d’insuline et de somatostatine, sécrétés respectivement par les cellules ɑ, β et δ,respectivement 3. En plus de leurs mécanismes de régulation intrinsèques, ces cellules sont régulées par une communication électrique directe (entre les cellules β et les β probables et les cellules δ), ainsi que par la signalisation paracrine et autocrine 4,5,6. Les deux mécanismes dépendent fortement de l’architecture de l’îlot (c.-à-d. la composition et l’organisation des différents types de cellules dans l’îlot)7,8. Il est important de noter que l’architecture des îlots est altérée en présence de diabète, ce qui perturbe très probablement la communication intra-îlot en conséquence 9,10.

L’étude des îlots pancréatiques implique un large éventail de méthodologies expérimentales. Parmi ceux-ci, l’utilisation de techniques de fluorescence pour déterminer le nombre, l’emplacement et le type des différentes cellules de l’îlot a permis d’étudier les propriétés structurelles et morphologiques des îlots pancréatiques 11,12,13 et de mieux comprendre les implications fonctionnelles pour la santé et la maladie. En complément, des modèles informatiques de cellules pancréatiques 14,15,16 et, plus récemment, d’îlots pancréatiques 12,17,18,19 ont été utilisés au cours des dernières décennies pour évaluer des aspects difficiles, voire impossibles à traiter expérimentalement.

Dans ce protocole, nous visons à combler le fossé entre le travail expérimental et informatique en décrivant une méthodologie pour reconstruire les architectures d’îlots, analyser leurs propriétés morphologiques et de connectivité à travers des métriques quantitatives, et effectuer des simulations de base pour évaluer les implications fonctionnelles des propriétés des îlots.

Le protocole décrit ci-dessous est basé sur des algorithmes de calcul spécialement conçus pour l’étude des îlots pancréatiques. En résumé, dans la première étape du protocole, l’architecture des îlots est reconstruite à partir de données expérimentales à l’aide de l’algorithme récemment proposé par Félix-Martínez et al.19 dans laquelle les positions nucléaires obtenues par coloration au 4′,6-diamidino-2-phénylindole (DAPI) et les types cellulaires identifiés par immunofluorescence (comme décrit en détail par Hoang et al.11,12 ) sont traités dans le cadre d’une procédure d’optimisation itérative. Cela conduit à déterminer la taille et la position optimales de chaque cellule et à obtenir un îlot composé de cellules qui ne se chevauchent pas. Deuxièmement, sur la base de l’architecture reconstruite, des contacts de cellule à cellule sont identifiés pour déterminer les propriétés de connectivité et générer le réseau d’îlots correspondant qui permet à l’utilisateur d’obtenir des mesures quantitatives pour décrire plus en détail l’architecture des îlots (les détails sur l’algorithme de reconstruction peuvent être consultés dans le travail original sur le sujet19). Enfin, des simulations fonctionnelles de base sont réalisées à l’aide de l’approche de modélisation proposée par Hoang et al.12 dans laquelle, sur la base de la nature pulsatile de la sécrétion hormonale observée expérimentalement 20,21, chaque cellule est traitée comme un oscillateur, et donc l’îlot est représenté comme un réseau d’oscillateurs couplés suivant les propriétés de connectivité de l’îlot reconstruit.

Compte tenu de la complexité de calcul des algorithmes utilisés dans ce protocole, toutes les étapes impliquées ont été implémentées dans une application autonome22 avec l’objectif principal d’approcher ces outils de calcul à tous les lecteurs intéressés quel que soit leur niveau d’expérience dans l’utilisation de logiciels spécialisés ou de langages de programmation.

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Protocole

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REMARQUE : Un diagramme schématique du protocole est illustré à la figure 1. Une description étape par étape est donnée comme suit (voir le fichier supplémentaire 1 pour plus de détails sur les panneaux de contrôle utilisés à chaque étape du protocole).

figure-protocol-1
Figure 1 : Organigramme. Diagramme de flux décrivant l’ordre séquentiel du protocole tel qu’implémenté dans IsletLab. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

1. Installation d’IsletLab sous Linux

REMARQUE: Suivez les instructions données dans les sections 2 et 3 du fichier supplémentaire 2 pour installer IsletLab dans Windows ou macOS.

  1. Ouvrez un navigateur Internet et accédez à https://github.com/gjfelix/IsletLab. Téléchargez et extrayez les fichiers du référentiel IsletLab.
    REMARQUE : Le fichier supplémentaire 3 inclut une copie de la version d’IsletLab utilisée dans ce protocole.
  2. Vérifiez que les compilateurs gcc et nvcc sont installés. Ouvrez un terminal et tapez les commandes suivantes :
    gcc --version
    nvcc --version
    Suivez les instructions indiquées à la section 1 du fichier supplémentaire 2 si l’une de ces commandes n’est pas reconnue par le système.
  3. Téléchargez et installez la plateforme de science des données (voir Tableau des matériaux). Ouvrez un terminal et accédez au dossier IsletLab.
  4. Créez un nouvel environnement en tapant la commande suivante dans le terminal :
    conda env create -f isletlabgui_v1.0.yml
  5. Activez le nouvel environnement en tapant :
    conda activer isletlab_v1.0
  6. Lancez l’application IsletLab en tapant la commande suivante dans le terminal (voir Figure 2 pour une description de la fenêtre principale) :
    python isletlabgui_v1.0.py

figure-protocol-2
Figure 2 : Interface utilisateur d’IsletLab. L’interface est composée de trois panneaux principaux : les panneaux de configuration (1), de statistiques (2) et de graphiques (3). La barre d’outils graphique (4) se trouve en bas du panneau graphique. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

2. Reconstruction des îlots

  1. Préparez les données d’entrée. Organisez les données d’îlot d’entrée (c’est-à-dire les types de cellules et les coordonnées tridimensionnelles (3D)) dans un fichier à quatre colonnes dans lequel la colonne 1 contient le type de cellule (codé comme 11: ɑ-cell, 12: β-cell, 13: δ-cell) et les colonnes 2 à 4 contiennent les coordonnées x, y et z, respectivement (voir un extrait d’un fichier d’entrée dans la section 5 du fichier supplémentaire 2 ou le fichier de test d’entrée inclus dans le référentiel IsletLab).
  2. Assurez-vous que le fichier d’entrée n’inclut pas d’en-têtes de colonne. Utilisez l’exemple de fichier d’entrée inclus dans le référentiel IsletLab pour suivre le protocole si nécessaire (Input_Islet_test.txt).
    REMARQUE: Les données d’entrée utilisées pour développer les algorithmes mis en œuvre dans IsletLab ont été obtenues expérimentalement comme décrit en détail par Hoang et al.11,12 en utilisant la coloration DAPI pour déterminer les positions nucléaires et l’immunofluorescence pour identifier les types cellulaires.
  3. Cliquez sur le bouton Charger l’îlot initial et sélectionnez le fichier contenant les données d’entrée pour générer un îlot initial, la représentation 3D et les statistiques correspondantes. En cas d’erreur, le message suivant s’affiche : ' Erreur de chargement du fichier d’îlots'. Pour corriger cela, répétez l’étape 2.1.
  4. Configurez le processus de reconstruction. Cliquez sur le bouton Paramètres de reconstruction et modifiez les paramètres d’optimisation (voir les sections 4 et 5 du fichier supplémentaire 2 pour une brève description de l’algorithme et des paramètres affichés dans la fenêtre des paramètres de reconstruction).
  5. Définissez la température initiale = 1, le facteur d’itérations = 1 et le facteur d’acceptation = 1. Cliquez sur le bouton OK pour enregistrer les valeurs des paramètres.
    REMARQUE: En règle générale, une augmentation du paramètre de température, ainsi que des itérations et des facteurs d’acceptation, donnera de meilleurs résultats de reconstruction en termes de cellules expérimentales incluses dans l’îlot reconstruit au détriment d’une augmentation du temps de calcul.
  6. Cliquez sur le bouton Reconstruire l’îlot pour ouvrir la fenêtre du journal de reconstruction (voir la section 6 du fichier supplémentaire 2 pour une description des informations fournies dans le journal de reconstruction).
  7. Cliquez sur le bouton Exécuter pour démarrer le processus de reconstruction. Surveillez le processus d’optimisation jusqu’à ce que le message : « Veuillez fermer cette fenêtre pour continuer » s’affiche. Fermez la fenêtre du journal de reconstruction pour générer la représentation visuelle de l’îlot reconstruit et calculer les statistiques associées (voir la colonne de gauche de la figure 3A-C).
  8. Évaluez les résultats du processus de reconstruction en analysant les statistiques d’optimisation affichées dans l’onglet final de l’îlot du panneau des statistiques. En particulier, concentrez-vous sur la maximisation du pourcentage de cellules expérimentales incluses dans les îlots reconstruits (% des îlots expérimentaux) ou de manière équivalente, sur la minimisation du nombre de chevauchements (également représenté graphiquement dans le diagramme de convergence, colonne de droite de la figure 3A-C).
  9. Si le pourcentage de statistiques expérimentales est considéré comme faible selon les objectifs de l’utilisateur, redémarrez IsletLab comme décrit à l’étape 9.1, augmentez la température initiale, le facteur d’itérations et le facteur d’acceptation dans les paramètres de reconstruction et répétez les étapes 2.1-2.4 jusqu’à ce que des résultats satisfaisants soient obtenus (> 95% des cellules expérimentales). Voir les sections 5 à 7 du dossier supplémentaire 2 pour une description plus détaillée du processus de reconstruction et des résultats connexes.

3. Identification des contacts de cellule à cellule

  1. Cliquez sur le bouton Paramètres de reconstruction et définissez le paramètre Tolérance de contact pour définir la tolérance de contact de cellule à cellule, puis cliquez sur OK pour enregistrer les valeurs des paramètres.
    REMARQUE : Le paramètre de tolérance de contact représente la distance maximale entre les cellules pour être considéré comme en contact.
  2. Cliquez sur le bouton Contacts de cellule à cellule pour identifier les cellules en contact étroit. Dans l’onglet Contacts, recherchez les cellules en contact affichées graphiquement (lignes noires) dans le panneau graphique et les statistiques correspondantes (c.-à-d. contacts totaux, homotypiques et hétérotypiques et ɑ-ɑ, β-β, δ-δ, ɑ-β, ɑ-δ, contacts β-δ) affichées dans le panneau des statistiques (voir la colonne de gauche de la figure 4A-C).
  3. Augmentez (diminuez) le paramètre de tolérance de contact pour augmenter (diminuer) le nombre de contacts de cellule à cellule. Voir la section 8 du dossier supplémentaire 2 pour plus de détails sur l’identification des contacts de cellule à cellule et les résultats associés.

4. Construire le réseau d’îlots

  1. Cliquez sur le bouton Créer un réseau pour générer le réseau d’îlots et calculer les mesures de réseau associées (voir la colonne de droite de la figure 4A-C).
    REMARQUE : Une description plus détaillée des résultats liés au réseau d’îlots généré est donnée à la section 9 du dossier supplémentaire 2.

5. Simulation fonctionnelle de l’îlot reconstruit

  1. Basculez vers l’onglet Simulation du panneau de configuration de l’interface (Figure 5).
  2. Sélectionnez le mode de fréquence intrinsèque souhaité - Constant ou Aléatoire - et cliquez sur le bouton Configurer la fréquence intrinsèque pour définir la fréquence des oscillateurs (en Hz). Si une fréquence intrinsèque aléatoire est sélectionnée, définissez la moyenne et l’écart (en Hz) pour générer des fréquences aléatoires normalement distribuées (voir la section 11 du fichier supplémentaire 2 pour une description des paramètres de simulation).
  3. Sélectionnez le mode souhaité de la phase initiale - Constant ou Aléatoire. Si une phase initiale constante est sélectionnée, cliquez sur le bouton Configurer la phase initiale pour définir la phase des oscillateurs (en radians). Si une phase initiale aléatoire est sélectionnée, le système attribuera des phases aléatoires comprises entre 0 et 2π à tous les oscillateurs.
    REMARQUE: Si une phase initiale constante est sélectionnée, tous les oscillateurs seront initialisés en phase.
  4. Cliquez sur le bouton Configurer les interactions pour définir les paramètres d’interaction de cellule à cellule dans la fenêtre de force d’interaction. Pour une description des paramètres d’interaction, reportez-vous à la section 11 du dossier supplémentaire 2.
  5. Configurez la simulation en définissant le temps total de simulation (en s), le pas de temps (en s) et le facteur d’enregistrement (nombre d’étapes entre les points de données enregistrés). Dans la simulation illustrée à la figure 5 , le temps total était de 20000 s, avec un pas de temps de 0,1 s et un facteur d’économie de 500.
  6. Définissez le nombre de blocs, de threads et de capacités de plate-forme de calcul disponibles pour effectuer la simulation. Définissez ces paramètres en fonction des caractéristiques spécifiques de l’unité de traitement graphique (GPU) disponible.
    REMARQUE: Dans l’exemple illustré à la figure 5, 36 blocs et 64 threads par bloc ont été utilisés (2304 cœurs de plate-forme informatique) car un GPU avec 36 multiprocesseurs et 64 cœurs de plate-forme informatique par multiprocesseur a été utilisé. La valeur du paramètre de capacité de la plate-forme de calcul utilisé était de 75 puisque la capacité de la plate-forme de calcul matériel était de 7,5 (voir la section 10 du fichier supplémentaire 2 pour plus de détails sur ces paramètres).
  7. Cliquez sur le bouton Exécuter la simulation pour ouvrir la fenêtre du journal de simulation. Cliquez sur le bouton Exécuter pour démarrer la simulation et surveiller le processus jusqu’à ce que la légende : « Veuillez fermer la fenêtre pour continuer » s’affiche. Reportez-vous à la section 12 du dossier supplémentaire 2 pour plus de détails sur le journal de simulation.
  8. Fermez la fenêtre du journal de simulation pour observer les résultats de la simulation (voir Figure 5). Des détails sur les résultats de la simulation sont donnés à la section 13 du dossier supplémentaire 2.

6. Enregistrer le projet (facultatif)

  1. Cliquez sur Fichier > Exporter le projet dans la barre de menus. Sélectionnez le répertoire dans lequel le fichier projet sera enregistré et cliquez sur le bouton OK .
    Remarque : Le nom du fichier projet est déterminé automatiquement en fonction du nom du fichier de données initial. Si le projet n’est pas enregistré, tous les résultats et les fichiers associés seront automatiquement supprimés.
  2. Chargez un projet exporté en cliquant sur Fichier > Charger le projet.

7. Enregistrer les chiffres (facultatif)

  1. Cliquez sur l’icône Enregistrer le tracé située dans la barre d’outils du tracé pour enregistrer la visualisation actuelle dans un fichier image. Répétez cette étape pour toutes les figures créées tout au long du protocole.
    REMARQUE : Les tracés et les visualisations d’îlots peuvent être modifiés à l’aide des icônes disponibles dans la barre d’outils du tracé du panneau graphique.

8. Charger le projet (facultatif)

  1. Cliquez sur Fichier > Charger le projet dans le menu principal et sélectionnez un fichier projet enregistré précédemment comme décrit aux étapes 6.1 à 6.2.
    Remarque : Un projet ne sera pas chargé correctement si le fichier projet a été modifié en externe. Si un projet est chargé avec succès, seules les fonctionnalités de simulation seront disponibles.

9. Redémarrez le processus de reconstruction et d’analyse (facultatif)

  1. À tout moment, l’utilisateur peut sélectionner Fichier > Redémarrer pour ignorer tous les résultats et commencer une nouvelle reconstruction et analyse.

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Résultats

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La reconstruction des îlots pancréatiques à l’aide de la méthodologie proposée par Félix-Martínez et al.19 dépend fortement des paramètres donnés à l’algorithme d’optimisation (définis dans les paramètres de reconstruction). Un exemple de ceci est montré visuellement dans la figure 3 où des îlots reconstruits obtenus à l’aide de différents ensembles de paramètres sont montrés. Tout d’abord, dans la figure 3A, une reconstruction qui compre...

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Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Le protocole ci-dessus décrit une approche pratique pour reconstruire et analyser les architectures d’îlots pancréatiques à l’aide de nouveaux algorithmes de calcul. L’objectif principal de ces travaux est de permettre à la communauté de recherche sur les îlots de dériver des mesures quantitatives pour caractériser les propriétés morphologiques et de connectivité des architectures d’îlots pancréatiques et d’évaluer les implications fonctionnelles possibles de ces propriétés via des simulations informatiques.

...

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Déclarations de divulgation

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Les auteurs n’ont rien à divulguer.

Remerciements

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G.J. Félix-Martínez remercie le CONACYT (Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología, Mexique) et le Département de génie électrique de l’Universidad Autónoma Metropolitana (Ville de Mexico) pour le soutien apporté à ce projet. Nous remercions le Dr Danh-Tai Hoang, le Dr Manami Hara et le Dr Junghyo Jo pour leur travail exceptionnel et leur générosité dans le partage des architectures d’îlots qui ont rendu ce travail possible avec la communauté de recherche.

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
graphique NVIDIA compatible CUDARequise pour les simulations fonctionnelles
IsletLabhttps://github.com/gjfelix/IsletLab (Suivez les instructions pour télécharger et installer l’application.)
Carte

Références

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
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Mots-clés

Islet ReconstructionComputational SimulationNetwork TheoryCell To Cell ContactsMorphological AnalysisCoupled OscillatorsIsletLab ApplicationStructural Properties

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