Le modèle de fracture tibiale à broches : un modèle murin cliniquement pertinent de lésions orthopédiques

Gabriella P. B. Muwanga; Janelle Siliezar-Doyle; Angel Amadeus Ortiz; Jasmine Kaslow; Elena S. Haight; Vivianne L. Tawfik

doi:10.3791/63590

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Article de méthode

Le modèle de fracture tibiale à broches : un modèle murin cliniquement pertinent de lésions orthopédiques

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DOI :

10.3791/63590

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28 juillet 2022

Gabriella P. B. Muwanga¹^,² , Janelle Siliezar-Doyle¹^,² , Angel Amadeus Ortiz¹ , Jasmine Kaslow¹ , Elena S. Haight¹ , Vivianne L. Tawfik¹

¹Department of Anesthesiology, Perioperative and Pain Medicine, Stanford University School of Medicine, ²Neurosciences Graduate Program, Stanford University School of Medicine

Dans cet article

Résumé

Le modèle de fracture tibiale est un modèle cliniquement pertinent de traumatisme orthopédique comprenant une fracture tibiale ouverte unilatérale avec fixation interne de l’ongle intramédullaire et une lésion simultanée du muscle tibial antérieur. La sensibilité thermique de ce modèle peut être mesurée à l’aide d’un paradigme de plaque chauffante de 45 s.

Résumé

Le modèle de fracture tibiale est un modèle murin de traumatisme orthopédique et de chirurgie qui récapitule les lésions complexes des muscles, des os, des nerfs et du tissu conjonctif qui se manifestent avec ce type de blessure chez l’homme. Ce modèle a été développé parce que les modèles précédents de traumatisme orthopédique n’incluaient pas les lésions simultanées à plusieurs types de tissus (os, muscles, nerfs) et n’étaient pas vraiment représentatifs des traumatismes orthopédiques complexes humains. Les auteurs ont donc modifié des modèles antérieurs de traumatisme orthopédique et développé le modèle de fracture tibiale-goupille. Ce modèle de fracture modifié consiste en une fracture tibiale ouverte unilatérale avec fixation interne du clou intramédullaire (IMN) et une lésion musculaire simultanée du tibial antérieur (TA), entraînant une allodynie mécanique qui dure jusqu’à 5 semaines après la blessure. Cette série de protocoles décrit les étapes détaillées de la réalisation du modèle de fracture tibiale de traumatisme orthopédique cliniquement pertinent, suivi d’un test modifié sur plaque chauffante pour examiner les changements nociceptifs après une blessure orthopédique. Pris ensemble, ces protocoles détaillés et reproductibles permettront aux chercheurs sur la douleur d’élargir leur boîte à outils pour étudier la douleur induite par un traumatisme orthopédique.

Introduction

Les traumatismes orthopédiques représentent 25 % de toutes les blessures subies par près de 500 millions de personnes chaque année dans le monde ^1,2,3. Les traumatismes orthopédiques peuvent être associés à des lésions complexes aux muscles, aux os, aux nerfs et au tissu conjonctif, nécessitant une hospitalisation et une intervention chirurgicale pour assurer^{un rétablissement} ^adéquat3,4. La douleur aiguë et chronique après un traumatisme orthopédique peut entraîner des fardeaux physiques, psychologiques et financiers importants qui affectent la qualité de vie d’un^patient1,4. De plus, la chirurgie orthopédique pour stabiliser et réparer les fractures est également associée à des douleurs post-chirurgicales aiguës et chroniques sévères 5,6,7,8,9.

Les mécanismes sous-jacents à la douleur aiguë et chronique liée aux traumatismes doivent être mieux compris afin de développer de meilleurs traitements. Pour y parvenir, des modèles précliniques fiables, reproductibles et cliniquement pertinents sont nécessaires. Étant donné que la plupart des modèles animaux de traumatismes orthopédiques n’impliquaient pas de lésions simultanées à plusieurs types de tissus (os, muscles, nerfs), ils n’étaient pas vraiment représentatifs des traumatismes orthopédiques complexes humains, par exemple, les traumatismes après des chutes, des accidents de la route ou des blessures liées à la guerre^10,11. Par conséquent, nous avons développé le modèle murin de fracture tibiale pour examiner les principales manifestations de ces blessures, y compris les lésions des tissus osseux et musculaires et la douleur aiguë et chronique¹¹. Le modèle de fracture tibiale à goupille consiste en une fracture tibiale ouverte unilatérale avec fixation interne IMN et une lésion musculaire TA simultanée. Les coupes histologiques de l’AT montrent une lésion du muscle dans laquelle une fibrose dense se développe avec une perte associée de fibres musculaires matures de grande taille dès 2 semaines après la blessure. De plus, la fracture du cal est apparente à la tomographie par micro-ordinateur (microCT) 4 semaines après la blessure et continue de subir un remodelage¹¹.

Divers tests de comportement réflexif et non réflexif peuvent être utilisés pour évaluer les composantes sensorielles et affectives de la douleur dans le modèle de fracture tibiale. Par exemple, on peut utiliser les filaments Von Frey pour démontrer l’hypersensibilité mécanique dans ce modèle. En fait, les souris développent une hypersensibilité mécanique de longue durée dans la patte arrière ipsilatérale après une chirurgie de fracture du tibia¹¹. Un autre paradigme comportemental particulièrement utile est le test de la plaque chauffante, qui mesure traditionnellement la latence jusqu’au retrait de la patte à un stimulus thermique. Bien que ce test soit utilisé depuis des décennies¹², véritablement une référence dans la recherche préclinique sur la douleur, la mesure du comportement réflexif a à elle seule ses limites¹³. En conséquence, nous avons développé un paradigme de plaque chauffante modifié qui peut capturer des éléments de réponses réflexives et non réflexives dans le cadre d’un stimulus thermique¹⁴.

Ce test de plaque chaude modifié détermine la latence de réponse initiale comme dans le test de plaque chaude original et une période d’observation prolongée pour enregistrer des comportements nocifensifs supplémentaires. En catégorisant ces comportements étendus en catégories distinctes (tressaillir, lécher, se protéger, sauter), la réponse non réflexive au stimulus thermique peut être capturée. Le tressaillement est l’ablation rapide de la patte et/ou l’écartement des doigts, mais le membre est rapidement remis sur la plaque chauffante. Le léchage et la morsure des pattes arrière et avant sont tous deux définis comme du léchage à des fins d’analyse. La garde est l’élévation continue du membre au-delà du moment où l’information nociceptive afférente cesse. Enfin, le saut consiste à retirer les quatre membres de la surface de la plaque chauffante. Ces comportements peuvent être analysés individuellement et regroupés avec un soin particulier pour toujours noter la latence de réponse initiale.

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Protocole

Toutes les méthodes utilisées dans le cadre de cette recherche ont été réalisées conformément et avec l’approbation du Comité administratif sur les soins aux animaux de laboratoire de l’Université de Stanford (APLAC #33114) conformément aux directives de l’American Veterinary Medical Association et de l’Association internationale pour l’étude de la douleur. Des souris (C57BL/6J, âgées de 9 à 11 semaines à l’arrivée, âgées de 11 à 12 semaines au début de l’étude) ont été logées de 2 à 5 par cage et maintenues selon un cycle lumière/obscurité de 12 heures dans un environnement à température contrôlée avec accès à volonté à la nourriture et à l’eau. Les souris mâles pesaient environ 25 g au début de l’étude. Voir la table des matériaux pour plus de détails sur tous les matériaux utilisés dans cette étude.

1. Mesures de comportement de base

Comme les souris apprennent rapidement sur le test sur plaque chauffante, n’enregistrez pas de référence pour les souris dans ce test. Au lieu de cela, comparez les souris à des témoins non blessés.

2. Anesthésie/préparation

Anesthésier la souris avec de l’isoflurane par inhalation 2 % à 4 %.
Pincez l’orteil avec une pince et utilisez la perte du réflexe de pincement de l’orteil pour confirmer la profondeur de l’anesthésie.
Appliquez généreusement du lubrifiant pour les yeux sur les yeux de la souris pour prévenir la sécheresse sous anesthésie.
Placez un morceau de gaze sous la souris et utilisez une tondeuse pour enlever les poils de la jambe droite de la souris jusqu’à l’articulation du genou.
Nettoyez les cheveux de la zone chirurgicale à l’aide de la gaze, puis jetez la gaze.
Désinfectez la zone chirurgicale à l’aide d’un coton-tige trempé dans une solution iodée.

3. Chirurgie

Après avoir nettoyé la zone chirurgicale et confirmé la profondeur de l’anesthésie, à l’aide d’un scalpel, faites une incision cutanée sur la surface médiale de la jambe droite, du tibia distal au tibia proximal, en s’arrêtant au niveau de l’articulation inférieure du genou (Figure 1A).
Séchez la zone à l’aide d’un coton-tige en portant une attention particulière au tibia proximal.
À l’aide d’une perceuse munie d’un foret à meule ronde de 0,6 mm, percez un trou à l’extrémité proximale du tibia au niveau de la tubérosité tibiale, à ~2 mm distale de la ligne articulaire (figure 1B).
Ensuite, insérez une aiguille de 27 G dans ce trou/ostéotomie le long de l’axe médullaire de l’os pour établir un canal, puis retirez l’aiguille (Figure 1B).
Ensuite, à l’aide d’une scie à os, marquez le tibia à la jonction des tiers moyen et distal (~5-6 mm distal par rapport au site d’ostéotomie) à partir de la face latérale causant un traumatisme au muscle tibial antérieur (Figure 1D).
CRITIQUE : Une approche médiale de la fracture ne produira pas de blessure musculaire.
Clampez l’extrémité proximale du tibia, tenez l’extrémité distale du tibia entre le pouce et l’index et utilisez une contre-pression pour compléter la fracture osseuse (Figure 1C).
Réinsérez l’aiguille 27 G dans l’espace intramédullaire, à travers le tibia proximal, et faites-la avancer sur le site de la fracture jusqu’au segment distal de l’os pour aligner la fracture.
REMARQUE : Un implant en céramique de taille similaire peut être inséré à la place d’une aiguille de 27 G dans les applications d’imagerie où le métal n’est pas souhaitable. Bien qu’il ne soit pas réalisé ici, un implant possible à considérer est une vis en céramique (voir le tableau des matériaux).
Ensuite, coupez l’aiguille/l’implant en plastique au ras du cortex tibial à l’aide d’une pince coupante.
Nettoyez le sang et confirmez que le saignement a cessé avant de continuer.
Une fois que le saignement a cessé, fermez la plaie à l’aide d’une suture en soie 5-0 interrompue.
CRITIQUE : Ne laissez pas l’animal sans surveillance à aucun moment de la chirurgie. Observez l’animal jusqu’à ce qu’il soit capable de se mobiliser de manière autonome et ne le retournez dans ses cagemates qu’une fois qu’il s’est complètement rétabli.

4. Après l’opération

Après la chirurgie, administrer de la buprénorphine 0,05 mg ^{kg-1 par injection sous-cutanée} aux souris deux fois par jour pendant deux jours selon les protocoles locaux.
Surveillez les souris pendant la période post-anesthésie et pendant toute la durée de l’étude comme suit : deux fois par jour pendant les 2 premiers jours, puis tous les jours jusqu’à 3 semaines, et une fois par semaine par la suite.
Évaluez les souris pour détecter des changements de comportement indiquant un stress grave ou une maladie, comme une léthargie, un pelage ébouriffé ou une perte de poids de >20 %. Prenez note de tout problème lié à la mobilité et à l’accès à la nourriture ou à l’eau.
REMARQUE : Les registres chirurgicaux et post-soins doivent être remplis après l’intervention chirurgicale et à chaque vérification et conservés indéfiniment pour la vérification du Comité institutionnel de soins et d’utilisation des animaux.

5. Test de plaque chauffante

REMARQUE : Les mesures post-blessure peuvent commencer 7 jours après la chirurgie de la fracture du tibia. Pour éviter l’effet de l’apprentissage dans ce paradigme, effectuez le test une fois après l’opération et comparez-le à des témoins non blessés.

Coup monté
1. Placez la plaque chauffante dans une configuration où l’éclairage est au-dessus de la tête et le cylindre en plastique est centré sur la plaque.
2. Réglez la température à 50 °C et placez un appareil photo devant la plaque en prenant soin de garder l’intégralité de la zone fermée en vue.
  CRITIQUE : Une caméra industrielle couleur standard 8 bits, qui enregistre jusqu’à 76 ips, a été utilisée dans cette étude.
Test
1. Placez les souris à l’intérieur de la salle d’essai pendant au moins 30 minutes pour s’habituer.
  REMARQUE : Assurez-vous que la salle de test n’est ni trop chaude ni trop froide pour éviter de fausser les résultats.
2. Placez la souris dans le cylindre et commencez l’enregistrement.
3. Enregistrez les mouvements pendant 45 secondes après le premier contact des pieds de la souris.
4. Répéter les étapes 5.2.1 à 5.2.3 avec le reste de la cohorte tout en maintenant la température pour chaque essai subséquent.
5. Mesurez la latence (en secondes) jusqu’à la première réponse (généralement en tressaillant), ce qui est le résultat classique de la plaque chauffante.
  REMARQUE : Le protocole suivant développé dans ce laboratoire note en outre à la fois réflexif (tressaillement) et non réflexif (léchage, garde et saut).
Analyse
1. Notez les sessions de plaque chauffante à l’aide d’un programme de visualisation qui fournit un horodatage en millisecondes.
  1. Envisagez d’utiliser le logiciel NCH Prism sur un Mac OS. Téléchargez ce logiciel gratuitement en ligne (voir la figure 2 et le tableau des matériaux).
  2. Une fois téléchargé, ouvrez le programme et cliquez sur l’option Continuer à utiliser la version de démonstration. Ensuite, cliquez sur le grand signe plus vert pour télécharger les enregistrements de la plaque chauffante.
  3. Une fois téléchargé, double-cliquez sur un fichier individuel pour l’ouvrir au format vidéo. Utilisez le curseur en bas de la fenêtre pour faire glisser lentement la vidéo sur toute la longueur de la vidéo et commencer à marquer.
    CRITIQUE : Quel que soit le logiciel utilisé, assurez-vous de regarder les vidéos dans la plus grande fenêtre possible pour éviter de perdre la résolution temporelle lorsque vous faites glisser le curseur d’horodatage dans la vidéo.
2. Formatez une feuille de calcul comme suit.
  1. Pour exécuter correctement les scripts R fournis, écrivez les titres des colonnes exactement comme indiqué ci-dessous, sans majuscules ni espaces et dans l’ordre indiqué : souris, comportement, début, fin.
  2. Entrez les données dans les colonnes de début et de fin dans le temps en s à trois décimales près, sans zéro ni deux-points non significatifs (par exemple : 2,001)
3. Pour chaque vidéo, enregistrez chaque occurrence d’un comportement douloureux (en ms). Notez que seuls les cas de comportement douloureux des deux pattes arrière sont enregistrés. N’enregistrez pas le comportement des deux pattes avant.
  1. Enregistrez le tressaillement simplement comme un « tressaillement », y compris le retrait rapide de la patte et/ou l’écartement des doigts, mais le membre est rapidement renvoyé sur la plaque chauffante, tant qu’il n’explore pas/ne marche pas. Compter l’écartement des doigts sans lever la patte entière également comme un tressaillement. N’enregistrez pas le comportement de tressaillement/effleurement pendant plus de 500 ms. Si vous l’enregistrez comme tel, faites glisser le curseur dans ce comportement aussi lentement que possible, car il est probable que plusieurs sursauts et/ou protections se soient produits au cours de cette période.
  2. Recherchez une élévation/protection prolongée d’un membre au-delà du moment où l’information nociceptive afférente prend fin et enregistrez-la comme une garde.
  3. Enregistrez le léchage/morsure d’une patte arrière comme un léchage.
  4. Enregistrez le retrait des quatre membres de la plaque chauffante en même temps comme un saut.
    REMARQUE : Si une souris tressaille, puis avec la patte vers le haut, continue à assister en léchant/gardant, puis divise le comportement sans aucun chevauchement d’horodatage. Créez une feuille de calcul distincte pour chaque groupe expérimental.
4. Utilisez les scripts R fournis pour commencer à analyser les données.
  1. Utilisez "Behavior_Raster_v2. R" pour générer un tracé raster (comme indiqué ci-dessous) pour visualiser le comportement global.
  2. Utilisez "Behavior_duration. R" pour écrire une feuille de calcul contenant cinq feuilles dans le répertoire de travail.
    REMARQUE : La première feuille fournit la durée totale de tous les comportements de douleur, la latence jusqu’au premier comportement de douleur et le nombre total de comportements de douleur. Chaque feuille suivante fournit ces informations pour les comportements de douleur individuels.
  3. Utilisez "Behavior_bins. R" pour écrire deux feuilles de calcul ; L’un avec des bacs de 500 ms indiquant la durée cumulative du comportement à chaque point temporel, et l’autre avec l’aire sous la courbe pour le profil de comportement de durée de chaque souris.
  4. Enfin, utilisez « Cumulative_Sums.R » pour écrire deux feuilles de calcul mais pour la sommation cumulative d’un comportement.

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Résultats

Le modèle d’orthotraumatisme de la fracture tibiale reproduit les comportements osseux, musculaires et douloureux observés dans les blessures humaines complexes. Comme le montre la figure 1C, la fracture tibiale guérit avec le temps, formant un cal au site de la fracture qui est encore visible 4 semaines après la blessure. À la suite de l’approche latérale avec la scie à os décrite ci-dessus (étape 3.5), le muscle tibial antérieur est blessé, devenant largement fibreux, comme le montre l’aug...

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Discussion

Étapes critiques du protocole
Il est crucial de maintenir des conditions stériles tout au long de la chirurgie. De plus, des soins appropriés aux animaux avant, pendant et après l’opération sont primordiaux pour la génération réussie du modèle. Comme mentionné précédemment dans le protocole, lors de l’exécution de la chirurgie, fracturez l’os du côté latéral pour assurer une blessure musculaire. Veillez à ne pas fracturer le tibia trop bas (en dessous de la jonction c...

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Déclarations de divulgation

Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts pertinent à divulguer.

Remerciements

GM est soutenu par une bourse d’études supérieures NDSEG et une bourse d’études supérieures honorifiques Stanford Bio-X. VLT est soutenu par le NIH NIGMS #GM137906 subventions et la Fondation Rita Allen.

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
Nom	Entreprise	Numéro de catalogue	Commentaires
Aiguilles 27 G	Medsitis	305136	https://medsitis.com/products/bd-precisionglide-27-g-x-1-1-4-hypodermic-needles-305136?variant=39724583299
5-0	suture esuture	SN5668	https://www.esutures.com/product/0-in-date/2-/132-/16552-medtronic-monosof-black-18-p-11-cutting-SN5668/
Tampons d’alcool	Amazon	B00VS4F91W	https://www.amazon.com/Dynarex-Alcohol-Prep-Sterile-Medium/dp/B00VS4F91W
Forets alternatifs	Rio Grande	341602	https://www.riogrande.com/product/BuschTungstenVanadiumRoundBur Set0314mm/341602
Scie à os Accessoire de foret	Amazon	B07DSXR3NY	https://www.amazon.com/dp/B07DSXR3NY
Buprénorphine	Fidelis Pharmaceuticals		https://ethiqaxr.com/ordering/
Implant en céramique (alternative à la broche)	RISystem	RIS.221.103	https://risystem.com/platefixation/mousescrew
Chux (Coussin absorbant)	Fisher Souris NC0059881 scientifiques		https://www.fishersci.com/shop/products/underpad-17x24-chux-300-cs/nc0059881#?keyword=true
C57BL/6J	The Jackson Laboratory	Jax #00664	https://www.jax.org/strain/000664
cotons-tiges	Uline	S-18991	https://www.uline.com/Product/Detail/S-18991/First-Aid/Cotton-Tipped-Applicators-Industrial-6
Pince coupante	Amazon	B076XYVS6Y	https://www.amazon.com/iExcell-Diagonal-Cutting-Nippers-Chrome-Vanadium/dp/B076XYVS6Y
Drill	Chewy 129044		https://www.chewy.com/dremel-cordless-dog-cat-rotary-nail/dp/156127
Forets	Amazon	B00HVIGSX2	https://www.amazon.com/Universal-Diamond-Dremel-Rotary-Tool/dp/B00HVIGSX2
Rasoir électrique	Kent Scientific	CL9990-KIT	https://www.kentscientific.com/products/trimmer-combo-kit/
Lubrifiant pour les yeux	Amazon	B07H2NLCX5	https://www.amazon.com/OptixCare-Lube-Plus-Hyaluron-Horses/dp/B07H2NLCX5
Compresses de gaze 2 » x 2	Amazon	B07GHDTB53	https://www.amazon.com/Covidien-Curity-Sterile-Peel-Back-Package/dp/B07GHDTB53
Compresses de gaze 4 » x 4	"Amazon	B00KJ6YFTC	https://www.amazon.com/Covidien-6309-Curity-Gauze-Pads/dp/B00KJ6YFTC
Caméra vidéo haute définition	La source d’imagerie	DFK 22AUC03	https://www.theimagingsource.com/products/industrial-cameras/usb-2.0-color/dfk22auc03/?adsdyn&gclid=Cj0KCQiA3-yQBhD3ARIsAHuHT64uIIlImBvh_ toh-3GFSgBcL_fRc1gQTDyXlqDEa Qu4n2_VbWEiRuIaAiueEALw_wcB
Anesthésie par inhalation système	Kent Scientific		https://www.kentscientific.com/products/vaporizer-with-vetflo-single-channel-anesthesia-stand/
solution d’iode	Amazon	B005FR7XIK	https://www.amazon.com/Dynarex-Povidone-Iodine-Scrub-Solution/dp/B005FR7XIK
bâtonnets d’écouvillon à l’iode	Amazon	B001V9QKMG	https://www.amazon.com/POVIDONE-IODINE-SWAB-1202-25Box/dp/B001V9QKMG
Isoflurane	Californie		pour animaux de compagnie https://www.californiapetpharmacy.com/fluriso-isoflurane-250ml.html
NCH Prism Software			https://www.nchsoftware.com/prism/index.html
Cylindre en plastique	Amazon	B08R5KM5B6	https://www.amazon.com/FixtureDisplays-Acrylic-Diameter-Thickness-15140-8-NPF/dp/B08R5KM5B6
Saline	Fisher Scientific	NC9054335	https://www.fishersci.com/shop/products/saline-injection-0-9-10ml/NC9054335
Scalpel	Fisher Scientific	12-000-162	https://www.fishersci.com/shop/products/high-precision-10-style-scalpel-blade/12000162#?keyword=
Manche de scalpel	Amazon	B0056ZX1R8	https://www.amazon.com/Swann-Morton-Scalpel-Handle-blades/dp/B0056ZX1R8
Thermal appareil de préférence de placement	BIOSEB	BIO-T2CT	https://www.bioseb.com/en/pain-thermal-allodynia-hyperalgesia/897-thermal-place-preference-2-temperatures-choice-nociception-test.html

" pharmacie

Références

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Réimpressions et autorisations

Mots-clés

Traumatisme orthop dique l sion osseuse l sion musculaire l sion nerveuse fixation interne allodynie m canique test de la plaque chaude recherche sur la douleur